Kılavuz geliştirme süreci boyunca bu yazım grubu arasında düzenli toplantılar yapılmıştır. Bu toplantılarda; sonraki literatür taramasına, öneri ifadelerinin ve temel kavramların geliştirilmesine, Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) değerlendirmelerine ve tam kılavuz belgesinin hazırlanmasına rehberlik eden PICO soruları oluşturulmuştur.

Arama stratejisi PubMed (MEDLINE) üzerinde geliştirilmiş ve uygulanmış; ardından Embase ve Cochrane Library’nin sözdizimine ve kontrollü kelime dağarcığına uyarlanmıştır. Aramalar, İngilizce dilinde, insan popülasyonlarında yapılmış ve tam yayımlanmış makalelerle sınırlandırılmış; en yüksek kanıt düzeylerine odaklanılmıştır. Öncelik, sistematik derlemeler ve meta-analizlere verilmiş; bunları, mevcut olduğunda randomize kontrollü çalışmalar (RCT’ler) izlemiştir.

Bu kılavuzlar, içerik yazarları tarafından klinik açıdan önemli olduğu düşünülen ifadeler formatında sunulmuştur. Her bir ifade için kanıt kalitesini değerlendirmek amacıyla GRADE süreci kullanılmıştır (Tablo 1) (1–4). Kanıt kesinliği; çalışmaların yanlılık riski, yayın yanlılığına ilişkin kanıtlar, çalışmalar arasındaki heterojenite, kanıtın doğrudanlığı ve etki tahmininin kesinliğine dayanarak yüksek, orta, düşük veya çok düşük olarak ifade edilmiştir. Yüksek kanıt kesinliği, belirli bir öneriyi destekleyen etki tahminine güven duyulduğu anlamına gelirken; çok düşük kanıt kesinliği, belirli bir öneriyi destekleyen etki tahminine çok az güven duyulduğu anlamına gelir (2).

Öneri gücü; kanıt kalitesi, risklere karşı yararlar, uygulanabilirlik ve maliyetler temelinde, algılanan hasta temelli ve toplum temelli faktörler dikkate alınarak güçlü ya da koşullu olarak verilmiştir. Güçlü ifadeler “öneriler”, koşullu ifadeler ise “öneriler/suggestions” olarak değerlendirilmiştir (5). Ayrıca, her bölüm için anlatı biçiminde sunulan kanıt özeti; ifadeleri destekleyen verilere ilişkin önemli tanımları ve ek ayrıntıları sağlamaktadır.

Kılavuz önerilerine ek olarak, yazarlar GRADE değerlendirmesine dahil edilmeyen temel kavram ifadelerini vurgulamıştır. Temel kavramlar, GRADE sürecinin uygulanmadığı ifadelerdir ve hem uzman görüşüne dayalı önerileri hem de tanım/epidemiyolojik ifadeleri içerebilir. Tablo 2 ve 3’te, aşağıdaki ilgili bölümlerde de gösterilmiş olan öneriler ve temel kavramlar yer almaktadır.

HE, sirozun en etkili komplikasyonlarından biridir (6). Olumsuz etkiler hastalar, aileleri ve sağlık sistemleri tarafından hissedilir (7). HE’nin gizli evreden aşikâr evreye ilerleyişi, mevcut transplantasyon listeleme kriterleri tarafından tam olarak yakalanmamaktadır ve HE’li hastalar çoğu zaman kendilerini, transplantasyon yapılacak kadar hasta olmamak ile hayatlarını en dolu şekilde yaşayacak kadar iyi olmamak arasında bir belirsizlik durumunda bulurlar (8).

“Hepatik ensefalopati” terimi aşırı basitleştirilmiş bir ifadedir; çünkü patogenez birkaç organı ve değişken tetikleyicileri içerir (7). Yukarıda belirtildiği gibi HE gelişimi; hastalar, aileler ve sağlık sistemleri üzerinde çok yönlü olumsuz etkilere sahiptir ve bu sendromun karmaşıklığının bir göstergesi olarak, bunun yönetimi kişiselleştirilmiş bir “köy” gerektirir (9). HE’nin 3 köyü Şekil 1’de belirtilmiştir: köy 1: hastanın içinde bulunan çoklu patogenetik faktörler; köy 2: hastalar, aileler ve sağlık sistemleri üzerindeki olumsuz etki; ve köy 3: HE’yi yeterli şekilde yönetmek için gereken çoklu uzmanlık alanları ve uygulamalar.

HE’nin önceki American Association for the Study of Liver Diseases ve European Association for the Study of the Liver kılavuzlarındaki, zamanın sınavından geçmiş tanımı şudur: “hepatik ensefalopati (HE), karaciğer bozukluğu veya portosistemik şant sonucu ortaya çıkan, nörolojik ve psikiyatrik belirtiler spektrumu olarak kendini gösteren beyin disfonksiyonudur” (10,11). Bu tanımda örtük olarak yer alan noktalar şunlardır: (i) HE, basit portosistemik şant varlığında siroz olmadan da ortaya çıkabilir ve (ii) nöropsikiyatrik ve subklinik semptomlar bu sendromun bir parçası olarak görülebilir.

HE yönetimi, yalnızca mevcut epizodu çevreleyen koşulların değil, aynı zamanda önceki epizodların da dikkatli şekilde belgelenmesini gerektirir (11). Önceki kılavuzlar 4 eksene odaklanmıştır: (i) tip, (ii) derece veya şiddet, (iii) zaman seyri ve (iv) tetiklenmiş olup olmaması. Ancak sağlığın sosyal belirleyicilerinin HE üzerinde sahip olduğu büyük etki göz önüne alındığında, biz beşinci bir eksen ekledik. Yeniden yatışları veya rekürrensleri önlemek için güçlü bir sosyal altyapı esastır; bu altyapı sosyal ve aile desteğinden, ilaç uyumunu sağlamak için finansal destekten ve düşük gelir ya da araç kullanma kapasitesinde azalma varsa yardımdan, ayrıca zamanında ve anlamlı izlemi sağlamak için hastanelerden gelen kurumsal destekten oluşur (Şekil 2) (12). Bu eksenler bir kontrol listesi olarak kullanılarak, bu bağlamda HE rekürrensinin klinik ve psikososyal belirleyicileri ile sağlığın sosyal belirleyicileri tanımlanabilir ve potansiyel olarak ele alınabilir.

Buradaki kılavuz yalnızca sirozu olan hastalarda HE’nin klinik yönlerine odaklanmakta ve Şekil 3’te gösterildiği gibi karmaşık hasta yolculuğu sırasında optimal yönetimi sağlamaya ve klinik ile psikososyal sonuçları iyileştirmeye yönelik bir çerçeve sunmaktadır. Odak noktaları şunlardır: (i) çok paydaşlı perspektiften HE yükü ve prognostik faktörler; (ii) komorbid durumların artan önemi; (iii) gizli HE (CHE)/minimal HE (MHE) tanısı ve yönetimi; (iv) hastaneye yatırma kararı, refrakter HE değerlendirmesi ve transplantasyon değerlendirmesini içeren yatan hasta yönetimi; (v) ilaç ve ilaç dışı stratejiler kullanılarak rekürrensin önlenmesi; (vi) HE yönetiminde beslenme ve sarkopeninin rolü; (vii) yeni ortaya çıkan yönetim stratejileri; ve (viii) özel durumlar.

HE YÜKÜ

HE insidansı ve prevalansı

HE artık sirozlu hastalar arasında ilk dekompansasyon olayıdır (13). Bununla birlikte, ilk HE epizodunun insidansına ilişkin tahminler, çalışılan popülasyona bağlıdır ve başlangıçtaki kohortun etiyoloji ve hastalık şiddeti vaka karışımından yüksek ölçüde etkilenir (14): siroz ve portal hipertansiyonu olan Child A hastalarında 1 yıllık insidans %10, Child B hastalarında %25’tir (15); 5 yıllık insidans ise %3,8’den, yani daha az ileri siroz ve daha az güvenilir tanısal kodlama olan gruptan (16), siroz ve portal hipertansiyonu olan ve/veya aspartat aminotransferaz-trombosit oran indeksi (APRI) >2,0 olan hastalardan oluşan Veterans Affairs kohortunda %43,7’ye kadar değişmektedir (17).

Elektronik sağlık kayıtlarının parçalı doğası nedeniyle, HE prevalansının doğru bir tahminini yapmak zordur. Global Burden of Disease çalışması kullanıldığında, Amerika Birleşik Devletleri’nde dekompanse siroz prevalansının 100.000 erişkinde 113,2 olduğu tahmin edilmektedir (18). Eğer ABD’de 260 milyon erişkin varsa ve dekompanse sirozu olan hastaların yaklaşık %40’ı HE geliştirecekse (16), HE prevalansı yaklaşık 118.000 bireydir.

HE maliyeti

HE için birleşik yatan hasta ve ayaktan hasta harcamalarına ilişkin kişi-yıl maliyet verileri eksiktir; ancak yatan hasta HE hospitalizasyon maliyetleri 2007’de 38.897 dolardan 2017’de 49.391 dolara yükselmiştir (19). HE, siroz komplikasyonları nedeniyle hastaneye yatırılan hastalar arasında yeniden yatışın en sık nedenidir ve 90 günlük yeniden yatış oranları %21–%53’tür (20,21).

İlaç ve ayaktan bakım harcamalarının yeniden yatış harcamalarına dahil edilmesiyle, HE nedeniyle ilk hospitalizasyondan sonra sağlık hizmeti maliyeti, ortalama 5,7–6,9 aylık takip süresi boyunca kişi başına ayda yaklaşık 18.457–20.030 dolar ile belirgindir (22). HE, bakım verenlerin iyilik hâline yönelik ikincil hasar ile benzersiz şekilde ilişkilidir (23); bakım verenler, özellikle programları, kişisel sağlıkları ve kapana kısılmışlık hissi üzerindeki etki bakımından anlamlı bir yük bildirmektedir (24).

HE’li hastaların karşılaştığı sosyal zorluklara ek olarak, bakım verenler borç, gıda güvencesizliği, faturaları ödemede güçlük ve evden çıkarılma bildirirken, aynı zamanda kendi sağlık ihtiyaçlarıyla ilgilenememektedir (24). Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ölçütleri de bozulmuştur (25,26) ve ciddi kısıtlılıklar, hayal kırıklığı, üzüntü ve hatta içerleme/kırgınlık ortaya koymaktadır (25–27).

Öneriler

1. MHE veya CHE açısından değerlendirilen hastalarda, 2 test kombinasyon stratejisi yerine tek test stratejisini öneriyoruz.
   (Koşullu öneri, çok düşük kanıt kesinliği.)

    

2. MHE veya CHE açısından değerlendirilen hastalarda, tanı koymak için yalnızca serum amonyak düzeylerinin kullanılmamasını öneriyoruz.
   (Koşullu öneri, çok düşük kanıt kesinliği.)

    

3. MHE/CHE olan hastalarda, tedavi verilmemesine kıyasla laktüloz ile tedaviyi öneriyoruz.
   (Koşullu öneri, düşük kanıt kesinliği.)

    

4. Aşikâr HE’nin (OHE) önlenmesi amacıyla MHE/CHE’nin rutin tedavisinin lehine veya aleyhine öneride bulunmak için yeterli kanıt yoktur.
   (Yetersiz kanıt, öneri yok.)

Temel Kavramlar

1. CHE’nin klinik tanısının düşük tekrarlanabilirliği göz önüne alındığında, uygun klinik bağlamda OHE’nin, yani derece 2 veya daha yüksek HE’nin dışlanmasıyla CHE tanımlanmalıdır.  
   Minimal HE veya derece 1 HE, CHE kapsamında değerlendirilir.
2. Davranış veya uyanıklık düzeyinde değişiklik olmadan izole asteriksis varlığı, OHE tanısı koymak için yeterli değildir.
3. Sirozu olan ve aşağıdaki özelliklerden bir veya daha fazlasına sahip hastalar MHE testi açısından önceliklendirilebilir:
   1. a. Hipoalbüminemi
   2. b. Dekompanse siroz; örneğin asit, varis kanaması veya sarılık varlığı
   3. c. Klinik olarak anlamlı portal hipertansiyon veya portosistemik şant varlığı
   4. d. Nonspesifik bilişsel yakınmaları, konsantrasyon güçlüğü, yaşam kalitesinde bozulma, yön bulma sorunları/trafik ihlalleri ve düşmeleri olan siroz
   5. e. Ağır makine kullanmada güçlük
   6. f. Ticari sürücüler/pilotlar
4. CHE/MHE için bilişsel test yapılması ve ardından laktüloz veya rifaksimin ile tedavi uygulanması, sağlıkla ilişkili yaşam kalitesini iyileştirebilir.
5. Sirozu ve bilişsel yakınmaları olan hastaların büyük bir bölümünde MHE dışında başka durumlar bulunabileceğinden; uyku apnesi, alkol ilişkili durumlar ve hafif bilişsel bozukluk gibi alternatif tanılar için özgül değerlendirmeler yapılmalıdır. Bu değerlendirmeler, özellikle izole gecikmiş bellek sorunları veya izole uyku sorunları olanlarda, ideal olarak özelleşmiş bir klinikte ya da sevk yoluyla gerçekleştirilmelidir.
6. MHE veya CHE açısından değerlendirilen siroz hastalarında, yerel uzmanlık ve normların erişilebilirliğine göre çeşitli test seçenekleri mevcuttur: psikometrik HE skoru, Stroop EncephalApp, QuickStroop, hayvan adlandırma testi, inhibitör kontrol testi, sürekli reaksiyon zamanı ve kritik titreşim frekansı.
7. Belirli hastalarda MHE/CHE tedavisi için ikinci basamak bir ajan düşünülebilir; örneğin sarkopeni/kırılganlık varsa dallı zincirli amino asit [BCAA]/L-ornitin-L-aspartat [LOLA], serum düzeyi düşükse çinko ve eşlik eden iskelet kası krampları varsa L-karnitin.
8. Laktüloz ile teragnostik bir yaklaşım, yani pozitif terapötik deneme, denendiğinde; tedaviye devam edilip edilmeyeceğine karar vermek için reçeteden 4–8 hafta sonra uyum ve olası semptom iyileşmesi değerlendirilmelidir.

CHE/MHE’nin klinik ve psikososyal önemi

MHE, yalnızca özelleşmiş nöropsikolojik veya nörofizyolojik testler aracılığıyla tanımlanabilen HE’nin subklinik formudur (28). Bu durum, klinik pratikte tanısı yine zor olan West Haven kriterlerine göre derece 1 HE ile sıklıkla CHE terimi altında birleştirilir (28). Bu, onu klinik olarak belirgin aşikâr HE (OHE) formlarından, yani derece 2–4’ten ayırmak içindir (29). Derece 1 HE olan hastalar, MHE olan hastalara benzer şekilde anormal nöropsikolojik veya nörofizyolojik testler gösterdiğinden ve bu ikisini klinik olarak birbirinden ayırmak zor olduğundan, MHE ve CHE genellikle birbirinin yerine kullanılır.

Hafif bilişsel veya davranışsal değişiklikler hastalar ya da bakım verenleri tarafından bildirilir ve/veya deneyimli bir klinisyen tarafından tanımlanır. CHE olan hastalarda flapping tremor veya asteriksis görülebilir. Ayrıca bradikinezi, rijidite ve diğer parkinsonizm benzeri ekstrapiramidal bulgular da dikkatli şekilde araştırıldığında CHE’de gözlenebilir (30–32). Kendi başına, bilişsel veya uyanıklık kusuru olmadan fizik muayenede motor anormalliklerin varlığı, hastaları otomatik olarak OHE varmış gibi sınıflandırmamalıdır. Bu nedenle, tek başına asteriksis OHE tanısı koymak için yeterli değildir; aksine, varlığı hekimleri ayrıntılı bir bilişsel öykü almaya yönlendirmelidir. HE ilaç geliştirme alanındaki güncel düzenleyici güncellemeler, davranışsal anormallikler olmadan asteriksisin OHE olarak kabul edilmemesi veya tedavi edilmemesi gerektiğini belirlemiştir.

Tanının zor olmasına rağmen, CHE klinik öneme sahiptir (28). CHE’nin en erken belirtilerinden biri dikkat eksikliğidir; bu hem dikkat süresini hem de dikkat kaymasını etkiler ve başarısız çalışan bellek kusuru ile öğrenme bozukluğu gibi ciddi sonuçlar doğurur (33,34). Bunlar iş üretkenliğinde azalmaya veya finansal aksaklıklara yol açabilir. Azalmış motor koordinasyon ve psikomotor hız, yorgunlukla birlikte CHE olan hastaları düşmelere ve kendine zarar vermeye yatkın hale getirir (35–37). Ayrıca, vizyospasyal yönelim, yanıt inhibisyonu ve bilgi işleme hızı alanlarındaki kusurlar navigasyon becerilerini etkiler, onları araç kullanmaya elverişsiz hale getirebilir ve motorlu taşıt kazalarına yol açabilir (38,39). CHE olan hastalarda insidental OHE ve hastaneye yatış riski daha yüksektir; CHE’nin hızlanmış siroz progresyonu ve ölüm ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (40–42). Son olarak, çeşitli hasta tarafından bildirilen sonuç araçlarıyla yapılan çoklu çalışmalarda gösterildiği üzere, CHE azalmış yaşam kalitesi ile ilişkilidir.

CHE testinin triyajına yönelik genel strateji

Test yapıldığında, CHE; daha önce OHE öyküsü olmayan sirozlu hastaların %20–80’inde saptanır ve prevalansı hepatik bozukluğun derecesine bağlıdır, yani en yüksek sıklık Child-Turcotte-Pugh C’de görülür (43–45). Yüksek prevalansına ve sağlık hizmeti sunucularının bunun önemini kabul etmesine rağmen, merkezlerin %15’inden azı rutin olarak CHE testi yapmaktadır ve uygulamaların en az üçte biri CHE için hiçbir zaman test yapmamaktadır (46,47). CHE testi yapmaya yönelik düşük isteğin muhtemelen nedenleri şunlardır: (i) standart taramadan net fayda sağlayan hedef popülasyonun olmaması; (ii) uygulanması kolay, yeterince doğru ve kullanıcı dostu testler kullanan net bir tarama yolunun olmaması; ve (iii) yaşam kalitesinde iyileşme olmasına rağmen, CHE’nin tedavisi ve düzelmesi sonrasında sonuçlarda iyileşmeye ilişkin tutarlı kanıtın olmaması.

Çalışmalar, hipoalbüminemisi veya hiperamonyemisi olan hastaların CHE açısından pozitif test verme olasılığının daha yüksek olduğunu göstermiştir (42,48). Ayrıca, dekompanse karaciğer hastalığı olanlar, yani asit, varis kanaması veya sarılık bulunanlar, OHE şeklinde daha ileri dekompansasyon riski altındadır ve görüntülemede portosistemik şant gösteren hastalara benzer şekilde, özellikle büyükse ≥8 mm, daha rafine risk tahmininden fayda görebilirler (49,50). Bu nedenle, yukarıda belirtilen durumlara sahip hastalarda test yapmak makuldür; ayrıca hasta veya bakım veren tarafından bildirilen ve OHE ile uyumlu olmayan hafif ve nonspesifik bilişsel kusurlardan yakınan ya da iş güçlükleri, trafik ihlalleri, motorlu taşıt kazaları veya provoke edilmemiş düşmeler yaşayan hastalarda da test yapmak makuldür (28). Açıklanamayan yorgunluk veya kötüleşen yaşam kalitesi için yapılan klinik araştırmalar da CHE testini içermelidir (51). Son olarak, CHE olan hastalar kötü uyku kalitesi göstermeye daha yatkın olsa da değişiklikler hafiftir (52,53) ve uyku bozuklukları için standart ayırıcı tanı izlenmelidir. Buna, asiti olan hastalarda daha sık görülen obstrüktif uyku apnesinin dışlanması da dahildir (54,55).

CHE/MHE için bireysel testler

CHE’yi araştırmak için birçok test geliştirilmiş olsa da bunların hepsi hem kesitsel validasyona hem de longitudinal validasyona sahip değildir. Kesitsel validasyonda, ilgi duyulan popülasyonlar mevcut normlarla karşılaştırılır; longitudinal validasyonda ise CHE olan ve olmayan hastalar, insidental klinik sonuçlarla ilişkili riskleri belirlemek üzere zaman içinde izlenir (56). Kesitsel validasyona ilişkin ilgili bir not şudur: CHE tanısı, yaş, cinsiyet, eğitim düzeyi ve/veya bilişi etkilediği bilinen diğer özelliklere göre ayarlanmış bir kontrol popülasyonundan daha uç, yani daha kötü, test sonucu veya test bataryası sonucu gösteren hastalara dayandırılır. Bilişsel beceriler yetişme tarzı ve kültürel çevreye de yüksek derecede bağımlı olduğundan, ulusal ve kültürel olarak valide edilmiş testlerin kullanılması önerilir (57–61). Bu bakımdan, alfabetik veya matematiksel becerileri test eden kompleks bataryalar ülkeler ve kültürel kimlikler arasında daha geniş değişkenlik gösterebilir. Nörofizyolojik testler, CHE patofizyolojisiyle bağlantılı nörokognitif yolları test ederek potansiyel olarak daha fazla kültürlerarası stabilite sunar. CHE’nin saptanması için kan amonyak düzeyleri dahil olmak üzere az sayıda laboratuvar testi araştırılmış olsa da, hiçbiri klinik alana ulaşacak kadar yeterince valide edilmemiş veya yeterince doğru bulunmamıştır (62–69); mevcut zamanda, bu durumu tanımak veya dışlamak için yeterli bir laboratuvar testi yoktur.

Tablo 4, kliniklerde yapılabilecek bazı testleri özetlerken; Ek Tablo S1, yayımlanmış kaydı olan tüm testleri göstermektedir. Testler sessiz, iyi aydınlatılmış, dikkat dağıtıcı unsur veya kesinti olmayan bir odada yapılmalıdır. Önemli olarak, CHE tanısal testleri arasındaki uyum zayıftır; çünkü hepsi bilişsel işlevin farklı yönlerini değerlendirir ve aralarında çok az örtüşme vardır veya hiç örtüşme yoktur. Bu nedenle, CHE tanısını güçlendirmek için mesleki dernekler, CHE tanısı koymak için iki test arasında beklenen uyumun olduğu 2 test stratejisinin kullanılmasını önermiştir (11). Çekici görünmesine rağmen, gerçek dünyada test edildiğinde 2 test stratejisi, tek teste kıyasla insidental OHE öngörüsünde doğrulukta iyileşme sağlamamıştır. Ayrıca, önceki strateji daha düşük duyarlılıkla sonuçlanmış ve tarama için daha az çekici —ve pratik— hale gelmiştir (85). CHE testinin incelikleri göz önüne alındığında; bilişsel ve uyku bozukluklarını benzer şekilde araştırmak için özel bir öykü ve fizik muayene gerekliliği de dahil olmak üzere, akışkan bir iş akışına sahip özel bir klinik, multidisipliner uzmanlığa ihtiyaç duyan hastalar için ideal bir düzen oluşturacaktır (86,87).

Mini-Mental State Examination (MMSE) veya Montreal Cognitive Assessment (MoCA) testi, özellikle araştırma ortamında demans taraması için kullanılmıştır; pozitif sonuç veren hastalar ayrıntılı nöropsikolojik değerlendirme için yönlendirilir. Ancak MMSE ve MoCA, CHE’de anormal olabilir (61,88,89) ve CHE spektrumunu diğer bilişsel kötüleşme formlarından, yani deliryum veya demanstan ayırt etmeye yardımcı olabilecek spesifik bir eşik değer yoktur.

Genellikle, bazı MMSE veya MoCA paternleri tanıyı demans lehine yönlendirebilse de, bunlar standart hepatoloji pratiğinin dışındadır ve klinik pratikte CHE’ye özgü testlere tamamlayıcı tarama bilgisi sunmadan, özelleşmiş yorumlama gerektirir. Hafif bilişsel kötüleşme, demans veya deliryumdan şüphelenildiğinde, bu alandaki uzmanlara sevk istenmelidir.

Genellikle, izole gecikmiş bellek sorunları veya izole uyku sorunları olan hastalarda, bu sorunlar için HE dışında örtüşen veya başka açıklamalar bulunur (86,87,90).

Laktüloz, birden fazla randomize kontrollü çalışmada CHE tedavisi için incelenmiştir. Neredeyse evrensel olarak, nöropsikolojik testlerde iyileşme bildirilmiştir (91); buna, kontrol grubu/plasebo ile karşılaştırıldığında daha yüksek MHE geri dönüş oranı da dahildir (92). Tedaviden sonra yaşam kalitesi de iyileşir (93) ve aktif tedavi kolundaki katılımcılarda insidental OHE oranında azalma görülmüştür (94,95); ancak mortalitede iyileşmeye ilişkin kanıt eksiktir. Rifaksiminin plasebo ile karşılaştırmaları, laktülozunkilere benzer sonuçlar vermiştir ve rifaksimin, laktüloza karşı yapılan bir randomize kontrollü çalışmada noninferiority sınırı içinde kalmıştır (96–98). Rifaksiminin sürüş simülasyonu performansına yardımcı olduğu da bildirilmiştir (99). Potansiyel yararına rağmen, rifaksiminin maliyeti ve üçüncü taraf ödeme onayıyla ilgili güçlükler, CHE tedavisinde kullanımını gerekçelendirmeyi zorlaştırabilir.

Teragnostik yaklaşım, semptom temelli yönetime yönelik yeni bir vurgunun parçası olarak yeniden gündeme gelmiştir; burada pozitif bir terapötik deneme, altta yatan CHE için kavram kanıtı olarak alınabilir. Örnek olarak, konsantrasyon veya yön bulma becerisiyle ilgili güçlükleri olan bir hastada kısa süreli laktüloz denemesinden sonra semptomatik iyileşme yaşanması, tedavinin sürdürülmesi için hem tanısal hem de terapötik gerekçe sağlar. Önemli olarak, bir klinisyen teragnostik yolu izlemeye karar verdiğinde, sınırlı bir deneme süresini, örneğin 4–8 hafta, ve önceden belirlenmiş net bir semptom temelli yanıtı dikkate almalıdır. Hastaları uzun süre boyunca veya belirsiz klinik gerekçelerle bir ilacın advers etkilerine maruz bırakmak gerekçelendirilemez.

Birinci basamak OHE ilaçlarının dışında, CHE tedavisi olarak başka ajanlar da test edilmiştir; ancak bunlarda ya daha az tutarlı pozitif sonuçlar elde edilmiş ya da çalışma tasarımları karıştırıcı faktörlerden etkilenmiştir. Bunlar arasında LOLA, BCAA’lar, prebiyotikler/probiyotikler, L-karnitin, çinko ve diğerleri yer alır (100–110). Kan amonyak düzeyi, inflamatuvar parametreler ve manyetik rezonans spektroskopisi CHE tedavisinden sonra iyileşse de sonuçlar daha az tutarlıdır (98,109,111–114). Dikkat çekici şekilde, CHE’nin ikinci basamak bir ajanla tedavi edilmesinin insidental OHE oranını azalttığını destekleyen sağlam bir kanıt yoktur (115) ve mortalite üzerinde herhangi bir etki bulunmamıştır. Son olarak, CHE’nin birinci basamak veya ikinci basamak bir ajanla tedavi edilmesi, tedavi düşünülürken hesaba katılması gereken ciddi olmayan advers etkilere ve finansal strese yol açabilir (116). CHE tedavisinin başlıca yararlı sonucu, günlük işlev ve yaşam kalitesinde iyileşmedir (95,99,117). Tedavi etme kararı ve ilaç seçimi; semptomların etkisi ve tedaviyle ilişkili potansiyel zorluklar dikkate alınarak, hasta/bakım veren ile ortak karar verme süreci aracılığıyla tartışılmalıdır.

Ayaktan takip ortamında; uyku-uyanıklık değişiklikleri, davranış veya duygu durum değişiklikleri, unutkanlık, düşünme sürecinde yavaşlama ve konuşma gibi semptomlar sirozlu hastalarda çok yaygındır (118). Bu hastaların HE’ye sahip olduğu varsayımı; demans (87), uyku apnesi (54), psikiyatrik ve madde kullanım bozuklukları (119) ve endokrin, metabolik veya ilaç ilişkili durumlar gibi bilişsel bozulmaya katkıda bulunabilecek diğer olası etkenleri göz ardı eder (Şekil 4) (118).

Sirozu olan yaşlı hastalarda, HE semptomlarını taklit edebilecek çeşitli komorbiditeler bulunabilir (120–122). HE’yi diğer durumlardan ayırmak için bilişsel bozukluğun doğru tanısı; ayrıntılı bir nöropsikolojik değerlendirme gerektirir. Bu değerlendirme zaman alıcıdır, uzmanlık ve özel ekipman gerektirir.

Bununla birlikte, bilişsel sorunların diğer nedenlerinin dikkate alınmaması ve bu semptomları HE tedavileriyle tedavi etme eğilimi; hastaların anlamlı yan etkileri ve maliyeti olan gereksiz ilaçlara, yani laktüloz ve rifaksimine, maruz kalmasına ve asıl sorunların tanı ve tedavisinde gecikmelere yol açar.

Ayrıntılı öykü, ilaç gözden geçirmesi, standart testler, yani MMSE, Psikometrik HE Skoru ve diğerleri, ve obstrüktif uyku apnesi taraması kullanılarak özel bir konsültasyon yolu üzerinden yönlendirilen sirozu ve bilişsel yakınmaları olan 286 hastanın analizinde, hastaların %50’den fazlasında MHE olmadığı bulunmuştur (86).

HE dışı bilişsel semptomlar için ayırıcı tanı; hafif bilişsel bozukluk ve demans, duygu durum bozuklukları, travma sonrası stres bozukluğu ve obstrüktif uyku apnesini içermiştir. Tablo 5, bu durumlardan bazılarının tanısına yardımcı olacak test modalitelerini içermektedir. Genel bir akış şeması Şekil 5’te yer almaktadır.

HE’ye bütüncül yaklaşımda komorbiditelerin yönetimi, 3 yönlü bir yaklaşım olarak netleştirilebilir: karaciğer fonksiyonunu kötüleştiren faktörleri ele almak, amonyak klirensine yardımcı olan vücut fonksiyonlarını desteklemek ve HE’yi kötüleştirebilecek durumları iyileştirmek.

Birincisi, alkol kullanım bozukluğu olan hastalar tedavi ve müdahale için yönlendirilmelidir; ayıklık, sirozun seyrini tersine çevirmese bile progresyonunu durdurabilir. Benzer bir etki hepatit C’nin eradikasyonu için geçerlidir ve muhtemelen hepatit B için de böyledir (131).

İkincisi, başka yerlerde gözden geçirildiği üzere, çinko gibi mikronütrientleri ve protein ile kalori gibi makronütrientleri içeren malnütrisyonun düzeltilmesi, amonyağın ekstrahepatik metabolizmasının desteklenmesi için kritiktir.

Üçüncüsü, güçlü çalışmalara ihtiyaç olmakla birlikte, glisemik kontroldeki iyileşmelerin HE tedavilerine yanıtı iyileştirmesi mümkündür (132).

Bir hastanın ayaktan mı yoksa yatan hasta olarak mı değerlendirilmesi gerektiğine karar vermek, çeşitli faktörlere dayanır ve bireyselleştirilmelidir. Dikkate alınması gereken bazı faktörler arasında HE şiddeti/derecesi, HE tanısının kesinliği, olası tetikleyicilerin daha ileri değerlendirme/tedavi gerektirip gerektirmediği ve aile ile hastanın ayaktan takip ortamında yönetim sağlayabilme kapasitesi yer alır (Şekil 6). Yol gösterici ilkeler aşağıdaki gibidir:

Mental durum değişikliklerinin şiddeti, acil servis değerlendirmesi ve hastaneye yatış gereksinimini belirler; CHE ve derece 2 HE olan seçilmiş hastalar ayaktan yönetilebilir.

İlk mental durum değişikliği epizodu ile başvuran hastalarda, HE varsayımı yapmak yerine başka etiyolojileri dışlamak için acil serviste değerlendirme gerekli olabilir. Önceki HE epizodlarıyla uyumlu tipik bir başvuru, HE derece 2 veya daha düşükse ayaktan yönetilebilir.

Enfeksiyon, kanama, dehidratasyon veya daha ileri değerlendirme ve tedavi gerektiren başka bir tetikleyiciden şüphe varsa, hastaların acil servis değerlendirmesine ve olası hastaneye yatışa ihtiyacı olabilir.

Hasta ajiteyse veya tedaviye uyum göstermesi olası değilse ya da güvenilir destek/gözetim yoksa, ayaktan yönetim bir seçenek değildir.

Laktüloz rejiminin ayarlanması gereksinimi dışında herhangi bir tetikleyici faktör yoksa, CHE olan birçok hasta veya seçilmiş derece 2 HE hastaları; dikkatli ilaç gözden geçirmesi ve yakın ayaktan takip ile yönetilebilir.

HE tedavisinin erken ayarlanması, progresyonu önler ve aspirasyon pnömonisi gibi hastanın sonucunu belirgin şekilde değiştirebilecek komplikasyonlardan kaçınmayı sağlar.

Öneriler

5. HE olan hastalarda, HE tedavi kararlarına rehberlik etmek amacıyla serum amonyak düzeyinin rutin olarak test edilmemesini öneriyoruz.
(Koşullu öneri, çok düşük kanıt kesinliği.)

6. Yeni başlangıçlı fokal nörolojik defisiti olmayan, sirozu ve konfüzyonu bulunan hastalarda, rutin beyin görüntülemesi yapılmamasını öneriyoruz.
(Koşullu öneri, çok düşük kanıt kesinliği.)

7. OHE olan hastalarda, hasta sonuçlarını iyileştirmek ve OHE epizodlarının rekürrensini önlemek için laktüloz ile tedaviyi öneriyoruz.
(Güçlü öneri, orta kanıt kesinliği.)

8. OHE olan hastalarda, laktüloz tedavisine alternatif bir seçenek olarak yüksek hacimli, örneğin 4 L, polietilen glikol preparatları ile tedaviyi öneriyoruz.
(Koşullu öneri, düşük kanıt kesinliği.)

9. Akut OHE olan hastalarda, yalnızca laktüloz tedavisine kıyasla laktüloz tedavisine rifaksimin eklenmesini öneriyoruz.
(Koşullu öneri, düşük kanıt kesinliği.)

Temel kavramlar

10. Sirozu ve konfüzyonu olan hastalarda klinik skorlar, yani West Haven kriterleri ve Glasgow Koma Skalası, aspirasyon pnömonisi gibi komplikasyonları önlemek amacıyla step-down/medikal yoğun bakım ünitesine uygun triyaj/transfer gerektiren yüksek dereceli HE hastalarını tanımlar.

11. Sirozlu hastalarda mental durum değişikliklerine neden olabilecek olası tetikleyici veya katkıda bulunan faktörleri belirlemek ve tedavi etmek için kanama, enfeksiyon, sedatif ilaçlar ve toksik ile metabolik anormallikler açısından kapsamlı bir değerlendirme gereklidir.

12. Mental durumu değişmiş hastalarda kan amonyak düzeyinin normal olması, OHE’ye ek olarak diğer olası tanıların da düşünülmesini sağlamalıdır.

13. Yeterli HE tedavisi ve tetikleyici faktörün geri çevrilmesinden 48–72 saat sonra hastanın mental durumu düzelmezse; mental durum değişikliğinin alternatif nedenleri, yetersiz ele alınmış veya fark edilmemiş tetikleyici faktörler ya da şantlar açısından değerlendirme düşünülmelidir.

14. Hastane taburculuğunda multidisipliner bir ilaç uzlaştırma sürecine dahil olmak; hastalara rekürren HE’ye karşı uygun profilaktik tedavilerin reçete edildiğinden ve potansiyel olarak zararlı ilaçların dozunun azaltıldığından veya kesildiğinden emin olmak için gereklidir.

HE, sirozu ve mental durum değişikliği olan her hastada düşünülmelidir (Şekil 7 ve 8). İlk değerlendirme şu noktalara odaklanmalıdır:

1. Mental durum değişikliklerinin şiddetini derecelendirmek; böylece bakım düzeyini, yani ayaktan takip, normal servis ya da step-down/yoğun bakım, ve girişimleri uygun şekilde triyajlamak.
2. Mental durum değişikliklerinin nedeninin gerçekten HE olup olmadığını belirlemek; bilişsel değişikliklere neden olabilecek diğer durumlar olsun ya da olmasın.
3. HE’ye özgü tedaviye ek olarak tedavi gerektirecek tetikleyici veya katkıda bulunan faktörleri tanımlamak. Yaygın tetikleyici faktörler konstipasyon, gastrointestinal (Gİ) kanama, enfeksiyonlar, hiponatremi ve dehidratasyon/diüretik doz aşımıdır.

HE tanısı klinik semptomlara ve muayene bulgularına dayanır. HE’yi spesifik olarak doğrulayacak bir test yoktur ve HE nihai olarak bir dışlama tanısıdır. Diğer durumlara yönelik dikkatli değerlendirme negatif olduğunda, mental durum değişikliklerinin en olası açıklamasının HE olduğu varsayılır. HE; dikkat ve konsantrasyon kusurları ile başvuran sirozlu hastalarda düşünülür. Bu kusurlar, dikkat süresinde kısalmadan dezoryantasyon, konfüzyon ve somnolansa kadar uzanır ve daha ileri olarak letarji ve komaya ilerleyebilir. Hastalarda ayrıca uyku bozuklukları, kişilik değişiklikleri, garip davranışlar ve bazen psikiyatrik ve nörolojik semptomlar olabilir (133).

Tam bir nörolojik değerlendirmeyi de içeren kapsamlı klinik muayene, aşağıdakilerin belirlenmesine yardımcı olur:

1. Bilişsel kusurların şiddeti, başlangıç girişimlerinin —örneğin havayolunu güvence altına almak için entübasyon— ve hastanın yönlendirileceği bakım düzeyinin —step-down veya yoğun bakım ünitesi gereksinimi— uygun şekilde triyajlanmasını sağlar. West Haven kriterleri (134) (Şekil 7 ve 8), ilk başvuruda ve hastane seyri boyunca HE derecesini belirlemek için kullanılmalıdır. Glasgow Koma Skalası (135) (Şekil 7 ve 8), bilinç düzeyinde belirgin bozulma olan hastaları değerlendirmek ve izlemek için kullanılmalıdır. OHE şiddetini standardize etmek amacıyla yatan hasta çalışmalarında başka skalalar da kullanılmaktadır. Hepatic Encephalopathy Scoring Algorithm, HE’nin tüm derecelerinde valide edilmiş bir araçtır ve dikkat, bellek ve psikomotor fonksiyonu dahil etmek için klinik değerlendirme ile kağıt-kalem testini kullanır (Şekil 7) (136). HE derecesini belirlemek için hem klinik hem de nöropsikolojik değerlendirmede puan temelli bir sistem kullanır; ancak uygulanması yaklaşık 20 dakika sürer ve klinik pratikten çok araştırma ortamında kullanılır. Hepatic Encephalopathy Grading Instrument ve Hepatic Encephalopathy Staging Tool gibi diğer skalalar da, yarı kantitatif West Haven kriterlerinin özgüllüğünü artırmak amacıyla çalışmalarda incelenmiştir (137,138).
2. Asteriksis, yani el bilekleri hiperekstansiyondayken elde görülen flapping tremor, daha düşük dereceli HE hastalarında ortaya çıkarılabilir; ancak başka etiyolojiye bağlı metabolik ensefalopatide de, örneğin üremide, gözlenebilir.
3. Yeni fokal nörolojik bulguların varlığı, HE olasılığını azaltır veya beyin görüntülemesi ve nöroloji konsültasyonu ile daha ileri değerlendirme gerektiren nörolojik bir duruma işaret eder.
4. Enfeksiyon, deri veya oral kavite dahil, ya da kanama gibi tetikleyici/katkıda bulunan faktörlerin varlığı, daha ileri değerlendirme ve tedavi gerektirir.

Laboratuvar değerlendirmesi; kanama, enfeksiyon ve toksik ile elektrolit/metabolik anormallikler gibi tetikleyici/katkıda bulunan faktörlerin belirlenmesine yardımcı olur (Tablo 5). Enfeksiyonlar, sirozda hastaneye yatışın en sık nedenidir ve HE için yaygın bir tetikleyici faktördür; bu nedenle tüm hastalarda kan, asit ve idrar kültürü alınmalı, klinik şüphe varsa dışkı ve balgam kültürü de yapılmalıdır (139).

Venöz amonyak rutin olarak ölçülmemelidir; çünkü HE için tanısal bir test değildir (140). HE’yi dışlamak için kullanılabilir; çünkü bir hasta stupor halinde veya komadaysa ve amonyak düzeyi normalse tanı şüphelidir. HE tedavisi amonyak düzeyine göre değil (141), klinik iyileşmeye göre ayarlanmalıdır. HE patofizyolojisindeki merkezi rolüne rağmen, klinik laboratuvarlarda amonyak testi güvenilir değildir ve HE’nin yatan hasta veya ayaktan yönetiminde tanı ya da tedavi kararlarını bilgilendirmemelidir (142).

Örneğin, HE tanısı almış 551 hastalık bir çalışmada, hastaların %40’ında serum amonyak düzeyleri normal bulunmuş ve laktüloz tedavisi normal ve yüksek amonyağı olanlar arasında farklılık göstermemiştir (143). Örnek işleme ve hazırlama süreçleri ile protein alımı, kan amonyak değerlerini etkiler veya bu değerlere müdahale eder (144). Ayrıca venöz amonyak düzeyleri HE şiddeti ile korele değildir (142) ve konfüzyon ile yatırılan sirozlu hastaların prognozu, amonyak düzeyi artışından bağımsız olarak benzer bulunmuştur (145). Bu nedenle HE tanısı, şiddetin derecelendirilmesi ve remisyon ile rekürrens dahil tedaviye yanıt için klinik değerlendirmeye güvenilmelidir.

Sirozu olan ve hastaneye yatış gerektiren akut mental durum değişiklikleri bulunan hastalarda, özellikle nöbetler ve yeni fokal defisitler varsa, ayırıcı tanı nörolojik durumları içermelidir: intrakraniyal kanama, inme, beyin lezyonu, nonkonvülzif epilepsi, nörolojik enfeksiyonlar ve demans. Ayrıca, özellikle klinik bulgular bu etiyolojileri düşündürüyorsa veya primer HE tedavisine yanıt yoksa, sepsis, üremi ve hipoksi gibi diğer metabolik ensefalopatiler de düşünülmelidir.

Klinik olarak yapılan beyin görüntüleme, yani rutin bilgisayarlı tomografi veya MRG, HE tanısı koydurmaz ve fokal nörolojik defisiti olmayan, nöbeti olmayan veya daha önce çoklu epizod geçirmiş hastalarda sınırlı değere sahiptir (146–148). Daha önce belirtilen durumları olan hastalarda akut ve kronik subdural hematom, subaraknoid kanama, inme veya beyin lezyonu gibi diğer durumları araştırmak için yararlıdır (149). Bu, HE patofizyolojisinin belirlenmesinde rolü olan araştırma ilişkili beyin multimodal görüntülemesinden ayrıdır.

Birinci basamak tedavi; emilmeyen disakkaritleri, yani laktülozu, tetikleyici/katkıda bulunan faktörlerin tedavisini ve beslenme durumunun optimizasyonunu içerir (Şekil 8). Laktüloz gibi emilmeyen disakkaritler, HE yönetiminde onlarca yıldır kullanılmaktadır (150).

Laktülozun etki mekanizması tartışmalıdır ve şu özelliklerine dayanmaktadır: bağırsak lümenini asidifiye etme yeteneği —amonyum iyonları şeklinde bağırsakta hapsederek amonyağın emilimini önleme ve laksatif etkisiyle dışkı yoluyla eliminasyonunu artırma—, varsayılan prebiyotik etkisi —amonyak üreten bakterileri inhibe etme ve laktobasiller gibi üreaz içermeyen, daha az amonyak üreten asidofilik bakterileri artırma— ve intestinal glutamin alımını inhibe ederek ardından amonyak oluşumunu azaltma (151).

Akut HE tedavisi için laktüloz, derece 2 HE olan hastalarda oral olarak uygulanabilir (152,153). Hasta 2 yumuşak bağırsak hareketi yapana kadar her 2 saatte bir 10–20 g, yani 15–30 mL, dozunda verilir; ardından doz, günde 2–3 bağırsak hareketini sürdürmek için günde 2–4 kez olacak şekilde azaltılır (154).

Yutamayan derece 3–4 HE hastalarında veya aspirasyon riski olan hastalarda nazogastrik tüp yerleştirilmesi gerekir; oral uygulamaya benzer dozlama kullanılabilir. Anal sfinkter tonusu korunmuş hastalarda ise laktüloz lavmanı uygulanabilir: 200 g laktüloz veya 300 mL laktüloz solüsyonu, 700 mL su veya normal salin ile birlikte verilir; 30–60 dakika tutulur ve mental durumda iyileşme olana kadar her 4–6 saatte bir tekrarlanır (155).

Laktülozun dikkatli titrasyonu kritiktir; çünkü aşırı kullanım perianal deri irritasyonu/enfeksiyonu, ileus, aspirasyon, dehidratasyon, hipernatremi ve hipokalemi gibi komplikasyonlara yol açabilir. Bunlar HE rekürrensinin potansiyel tetikleyicileri haline gelebilir (156).

Laktülozun kullanıma girmesinden önce magnezyum tuzları gibi diğer laksatif ajanlar kullanılmıştır; bu durum, tek başına katarsisin HE tedavisinde etkili olabileceğini düşündürmektedir. Bir randomize kontrollü çalışmada, polietilen glikol 3350-elektrolit solüsyonu (PEG3350), standart laktüloz tedavisine göre HE’nin daha hızlı düzelmesini sağlamıştır (157).

PEG3350; oral yolla veya nazogastrik tüp aracılığıyla, laktüloza bağlı abdominal rahatsızlık, gaz distansiyonu veya ileusu olan hastalarda düşünülmelidir (158).

Musluk suyu lavmanının hızlı erişim ve yaygın bulunabilirlik avantajı vardır; ancak laktoz ve laktitol gibi asidifiye edici ajanların, HE’nin akut yönetiminde musluk suyu lavmanlarından üstün olduğu bulunmuştur (159,160).

Rifaksimin, intestinal bakteri kompozisyonunu modüle ederek amonyak üretimini etkileyen emilmeyen bir antibiyotiktir ve HE rekürrensi için yerleşik bir tedavidir (161,162). Ancak HE’nin akut tedavisinde rifaksimin kullanımının etkisi daha az tanımlanmıştır (163). Rifaksiminin laktüloz ile kombinasyon halinde, HE’nin yatan hasta tedavisinde tek başına laktülozdan daha etkili olabileceğini düşündüren veriler vardır (164). Bir randomize kontrollü çalışma, rifaksimin ve laktüloz kombinasyonunun HE’nin tam geri dönüş oranında artış, hastanede kalış süresinde azalma ve mortalitede azalma ile sonuçlandığını göstermiştir (165).

Albümin, HE tedavisinde laktüloza ek tedavi olarak araştırılmıştır; sınırlı veriler HE’nin tam geri dönüş oranında artış ve mortalitede azalma göstermiştir (166,167), ancak rolü belirsizliğini korumaktadır.

Tetikleyici faktörlerin tedavisi önemlidir; çünkü yalnızca yatışın altında yatan nedeni, yani enfeksiyon, kanama ve dehidratasyonu ele almakla kalmaz, aynı zamanda HE’yi de geri çevirebilir. Sirozlu hastalarda mental durum üzerinde belirgin etkisi olan eşlik eden bozukluklar arasında hiponatremi, hiperglisemi ve tiamin eksikliği yer alır. Dikkat edilmelidir ki hiponatremi, hiperglisemi ve sepsis, bağımsız olarak metabolik ensefalopatiye neden olabilir veya HE patofizyolojik mekanizmaları üzerindeki etkileri yoluyla HE’yi tetikleyebilir (168,169).

Potansiyel tetikleyicilerin zamanında tanınması, özellikle hastanın mental durumu tam bir öykü alınmasını engelliyorsa, yüksek şüphe düzeyi gerektirir. Bu nedenle, tanısal parasentez dahil enfeksiyon için kapsamlı bir araştırma, erken tanı ve tedavi açısından son derece önemlidir (139,140). Aktif enfeksiyonu düşündüren semptomlar veya laboratuvar bulguları yoksa ampirik geniş spektrumlu antibiyotikler kullanılmamalıdır; başlanmışsa kültür sonuçlarına göre hızla düzenlenmeli veya enfeksiyon bulgusu saptanmazsa kesilmelidir.

Kronik karaciğer hastalığı olan hastalarda çeşitli karaciğer veya karaciğer dışı hasarlar —viral hepatit, ilaç ilişkili karaciğer hasarı, alkol ilişkili hepatit, pnömoni veya diğer enfeksiyonlar— hepatik ve ekstrahepatik organ yetmezlikleriyle sonuçlanabilir. Bu tablo akut-kronik karaciğer yetmezliği, yani ACLF, olarak adlandırılır (170). Bu hastalarda HE yönetimi, değerlendirme, ağrı, ajitasyon ve/veya sedasyon için eşzamanlı ilaç kullanımı ve bakım hedeflerine ilişkin değerlendirmeler dahil olmak üzere, yakın tarihli 2022 ACG kılavuzlarında ele alınmıştır (171). ACLF yokluğunda YBÜ yönetimi gerektiren hastalar için tüm bu ilkeler geçerlidir; ancak dikkate alınması gereken birkaç ek yön vardır.

Laktüloz kullanımı, öncelikle bağırsak hareketlerine göre ayarlama gerektirir; çünkü entübe ve sedatize bir hastada mental durum değerlendirmesi mümkün olmayacaktır. Fekal inkontinansı olan ve fekal yönetim sistemi, yani rektal tüp, kullanımı gerektiren hastalarda, günlük dışkı miktarı >300 mL ise laktüloz ve diğer laksatifler durdurulmalıdır. Dehidratasyonu düşündüren hipernatreminin izlenmesi ve aspirasyonu önlemeye yönelik çabalar kritiktir.

YBÜ’de rifaksimin kullanımı, özellikle hâlihazırda geniş spektrumlu antibiyotik alan hastalarda sınırlı değere sahiptir. YBÜ’ye yatırılan OHE hastalarında yapılan yakın tarihli çift kör bir çalışma, yalnızca antibiyotik alan grupla antibiyotik artı rifaksimin alan grup karşılaştırıldığında OHE’nin geri dönüşünün benzer olduğunu göstermiştir (172).

HE için geleneksel olmayan tedavilerin kullanımı: Amonyak küçük bir moleküldür, suda çözünür ve anlamlı ölçüde proteine bağlı değildir; bu nedenle yüksek derecede diyalize edilebilir. Hiperamonyemi için, yani düzey >100 μmol/L olduğunda, renal replasman tedavisinin erken başlatılması akut karaciğer yetmezliği olan hastalarda (8) veya üre döngüsü bozukluğu olan hastalarda (173) yararlı bir role sahip olabilir; ancak yalnızca serum amonyağını azaltmak amacıyla sirozlu hastalarda kullanımını destekleyecek yeterli veri yoktur.

Yüksek hacimli plazma değişimi, akut karaciğer yetmezliği olan hastalarda HE’yi iyileştirebilir ve sağkalım yararı sağlayabilir (174); ancak bu durum sirozlu hastalarda gösterilmemiştir. Albümin diyalizinin, yani molecular adsorbent recirculating system’in, sirozda HE derecesini azalttığı ve potansiyel olarak transplantasyona köprü olabileceği gösterilmiştir (175); ancak HE yönetimindeki etkisini ve rolünü tanımlamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Birinci basamak tedavi ile mental durumda iyileşmenin 24–48 saat içinde olması beklenir. Optimal bağırsak hareketlerine ve tetikleyici faktörlerin tedavisine rağmen 48 saat sonra deliryumun devam etmesiyle yanıt alınamıyorsa, hastalar mental durum değişikliğinin diğer nedenleri açısından yeniden değerlendirilmelidir (Şekil 9):

1. Alternatif bir tanıyı araştırın: Klinik pratikte amonyak düzeyleri farklı sağlık hizmeti sunucuları tarafından gelişigüzel şekilde kontrol edilmektedir ve düzeyler normalse mental durum değişikliğinin alternatif nedenleri araştırılmalıdır. Sirozlu hastalarda düşük veya normal amonyak düzeyleri, mental durum değişikliğinin nedeninin HE olması açısından negatif prediktif değere sahiptir. Tüm potansiyel tetikleyiciler araştırıldıktan sonra yakın dönem kafa travması, düşmeler, nöbetler ve/veya cerrahiler ayırıcı tanıda dikkate alınmalıdır.
2. Tanı konmamış tetikleyicileri belirleyin: Sağlık hizmeti sunucuları elektrolit bozuklukları ve böbrek yetmezliği açısından kan tetkiklerini izlemeli; santral etkili ilaçlar veya rekreasyonel ilaçlar konusunda ayrıntılı öykü almalı, bunu idrar ilaç taraması ve fosfatidiletanolamin testi ile doğrulamalıdır. Klinik olarak terapötik şekilde ele alınabilecek herhangi bir belirgin Gİ kanama açısından dikkatli olunmalıdır. Ancak HE için laktüloz ± rifaksimin tedavisinin 48 saati içinde yanıt yoksa, enfeksiyöz etiyoloji her zaman araştırılmalıdır; bunun için pan-kültür alınmalı, parasentez yapılmalı ve akciğer grafisi çekilmelidir. Çünkü bu spesifik durumda, hedefe yönelik tedavi belirli enfeksiyonlara yöneltilmedikçe OHE düzelmeyecektir. Ayrıca kesitsel görüntüleme, önceki transjuguler portosistemik şant (TIPS) yerleştirilmesinin tanısına yardımcı olabilir veya standart tedavilere yanıtsızlık durumunda uygun klinik bağlamda araştırılabilecek spontan portosistemik şantların (SPSS’ler) varlığını göstermeye yardımcı olabilir. Aşağıdaki 3. maddeye bakınız.
3. Portosistemik şantlar gibi diğer faktörlerin etkisini belirleyin: TIPS veya spontan portosistemik şantlar gibi faktörler kapatma gerektirebilir. Uygun medikal tedaviye rağmen persistan ensefalopati, her zaman bilgisayarlı tomografi veya MRG gibi kesitsel görüntüleme ile araştırılmalıdır. Bu konu rekürrensin önlenmesi bölümünde de belirtilmiştir. Medikal tedaviye refrakter HE olgularında SPSS insidansı %46–%71 arasında değişirken, SPSS olmayanlarda bu oran %14’tür (176). Daha fazla ayrıntı, aşağıda SPSS’ye odaklanan bölümde yer almaktadır.

Öneriler

10. İlk OHE epizodundan sonra, HE rekürrensinin önlenmesi için ayaktan birinci basamak tedavi olarak laktülozun günde 2–3 yumuşak bağırsak hareketi olacak şekilde titre edilmesini öneriyoruz.
(Güçlü öneriler, yüksek kanıt kesinliği.)

11. HE için laktüloz ile tedavi edilen hastalarda, yeniden yatışları azaltmak amacıyla laktülozun ayaktan titrasyonunda bağırsak hareketi sıklığı ile birlikte Bristol Dışkı Skalası’nın kullanılmasını öneriyoruz.
(Koşullu öneri, çok düşük kanıt kesinliği.)

12. Sirozu ve OHE’si olan hastalarda, HE rekürrensini önlemek için ayaktan takip ortamında rifaksimin tedavisini öneriyoruz.
(Koşullu öneri, düşük kanıt kesinliği.)

13. Laktüloz idame tedavisi altında olan ve tekrarlayan HE epizodları yaşayan OHE hastalarında, rifaksimin tedavisinin eklenmesini öneriyoruz.
(Güçlü öneri, yüksek kanıt kesinliği.)

14. Laktüloz ve rifaksimin tedavisine rağmen persistan semptomları olan OHE hastalarında, kan çinko düzeyi düşük olanlarda çinko desteği eklenmesini öneriyoruz.
(Koşullu öneri, çok düşük kanıt kesinliği.)

15. Uygulanabilir olduğunda, HE yönetimini optimize etmek için sağlık bilgi teknolojisi müdahalelerinin uygulanmasını öneriyoruz.
(Koşullu öneriler, çok düşük kanıt kesinliği.)

16. Optimize edilmiş medikal tedaviye rağmen refrakter HE’si olan, yeterli hepatik fonksiyona sahip ve kontrendikasyonu bulunmayan hastalarda şant embolizasyonunu öneriyoruz.
(Koşullu öneri, çok düşük kanıt kesinliği.)

Laktülozun, plasebo ile karşılaştırıldığında HE rekürrensi riskini anlamlı şekilde azalttığı gösterilmiştir (150,153,177). Rekürrensi önlemek için laktüloz dozu ve sıklığı, etkinliği sağlarken diyare ilişkili hipovolemiden kaçınmak amacıyla tipik olarak günde 2–3 yumuşak bağırsak hareketi olacak şekilde titre edilir. Bu bağlamda advers olaylar genellikle hafiftir ve bulantı, şişkinlik, gaz ve diyareyi içerir. Ancak laktüloz reçete edilen hastalarda gelişen HE atakları yaygın olarak tedaviye uyumsuzluk veya dehidratasyona bağlanır (156).

Bristol Dışkı Skalası’nın (BSS) dahil edilmesi, odağı günde 2–3 bağırsak hareketi sıklığından bu bağırsak hareketlerinin özelliklerine kaydırır. BSS kullanımının, laktüloz rejimlerini stabilize etmede ve hastanın tedaviye uyumunu iyileştirmede hedef günlük bağırsak hareketlerini tamamladığı gösterilmiştir (154). Günlük bağırsak hareketi sayısının izlenmesine yardımcı olabilecek uygulamalar vardır (178). BSS’ye dayalı standart dışkı hedefi değerlendirmesi kullanan yapay zekâ destekli uygulamalar, laktüloz doz yeterliliği hakkında zamanında geri bildirim sağlayabilir (179,180).

Tipik olarak BSS’de 5 veya daha yüksek bir skor, laktülozun azaltılmasını gerektirir ya da hâlihazırda laktüloz kullananlarda rifaksimin eklenmesi gerekliliğini düşündürür. Eğer laktüloz başlanmadan önce bile BSS ≥5 ise, bu hastalarda uyumu sağlamak için başlangıçtan itibaren alternatif, laksatif olmayan tedaviler düşünülmelidir.

Rifaksimin, aerobik ve anaerobik bakterilere karşı geniş aktiviteye sahip olan ve böylece intestinal mikrobiyotanın bakteriyel kompozisyonunu modüle eden sistemik olmayan bir antibiyotiktir (162). Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi tarafından erişkinlerde OHE rekürrensi riskini azaltmak için günde iki kez 550 mg dozunda onaylanmıştır.

Bir randomize kontrollü çalışma, önceki 6 ay içinde ≥2 OHE epizodu geçirmiş ve çalışma başlangıcında remisyonda olan sirozlu 299 hastada rifaksimini plasebo ile karşılaştırmıştır; bu hastaların %91’i eşzamanlı olarak laktüloz almaktaydı. 6 aylık tedaviden sonra, rifaksimin ile tedavi edilen hastalarda OHE atak epizodu yaşama açısından %58 risk azalması, yani tedavi edilmesi gereken hasta sayısı 4, ve HE ilişkili hospitalizasyon yaşama açısından %50 risk azalması, yani tedavi edilmesi gereken hasta sayısı 9, görülmüştür (161).

Daha sonra 17 randomize kontrollü çalışmayı içeren bir sistematik derleme ve meta-analiz, rifaksimin tedavisinin HE’nin sekonder önlenmesi açısından yararlı olduğunu doğrulamıştır (181). Yakın tarihli bir faz 3 randomize kontrollü çalışmanın post hoc alt grup analizinde, rifaksimin artı laktülozun OHE rekürrensini ve HE ilişkili hospitalizasyonu önlemede tek başına laktülozdan daha etkili olduğu gösterilmiştir (182).

Küçük veya retrospektif çalışmalarda, rifaksimin monoterapisinin HE’den remisyonda kalmayı etkili şekilde sürdürdüğü gösterilmiş ve laktüloz monoterapisi ile karşılaştırıldığında daha düşük hospitalizasyon riski ile ilişkilendirilmiştir (22,183,184). Ancak mevcut kanıtların ağırlığı, ikili tedaviyi tolere edebilen hastalarda rifaksiminin laktüloz ile kombinasyon halinde üstün etkinliğini desteklemektedir (163). Rifaksimin bu popülasyonda plasebo ile karşılaştırıldığında genel olarak güvenli ve iyi tolere edilir (161,163).

Rifaksiminin yeni bir çözünür dispersiyon tablet preparatı, daha yüksek suda çözünürlüğü ve etki için safra asitlerinin varlığına daha az bağımlı olması nedeniyle şu anda araştırılmaktadır (137). Bu randomize kontrollü çalışmanın sonuçları şu anda beklenmektedir.

HE kalite bakım ölçütlerine, yani uygun laktüloz titrasyonu ve rifaksimin kullanımı gibi ölçütlere daha iyi uyum gereklidir (185,186). 2016’da Tapper ve ark. (187), 824 hastada spontan bakteriyel peritonit yönetimi, uygun laktüloz titrasyonu ve rifaksimin kullanımı için elektronik order setlerinin kullanımını yayımlamıştır. Otuz günlük yeniden yatışlar, müdahale öncesi kontrol dönemi ile karşılaştırıldığında %40 azalmıştır. Louissaint ve ark. tarafından yapılan sonraki bir çalışma, laktüloz kullanan HE hastalarında rifaksimin kullanımını önermek için daha aktif, kesintiye uğratıcı “best practice alert” temelli bir stratejiyi değerlendirmiştir. Rifaksimin reçeteleme oranları Gİ/hospitalist temelli servislerde yüksek ve stabil kalırken (%74), Gİ dışı/hospitalist dışı servislerde rifaksimin reçeteleri %52,6’dan %71,1’e yükselmiştir. Müdahale ayrıca yeniden yatış riskinde anlamlı azalma ile ilişkilendirilmiştir: subdistribution hazard ratio 0,77 [%95 GA 0,67–0,95] (188).

HE patofizyolojisinde bağırsak mikrobiyotasının rolü göz önüne alındığında, HE önlenmesi için fekal mikrobiyota transplantasyonu (FMT) kullanımına ilgi vardır. Lavman temelli FMT, antibiyotiklerden sonra standart bakıma karşı 20 kişilik bir faz 1 çalışmada değerlendirilmiş; güvenlilik ve 6 ile 12 ayda HE rekürrensinde azalma göstermiştir (189). Bunu, FMT öncesi antibiyotik olmadan kapsül temelli FMT’nin değerlendirildiği başka bir 20 kişilik faz 1 çalışma (190) ve açık etiketli tek kollu bir çalışma (191) izlemiştir. Bunların ikisi de potansiyel güvenliliği doğrulamış ve daha büyük çalışmaların yolunu açmıştır. Daha büyük bir faz 2a doz aralığı belirleme çift kör çalışma olan THEMATIC çalışmasında, laktüloz ve rifaksimin kullanan hastalarda kapsül veya lavman yolları test edilmiş; FMT güvenli bulunmuş ve plasebo ile karşılaştırıldığında azalmış HE rekürrensi ile ilişkilendirilmiştir (192). Spesifik yol veya doz, rekürrensten korunmaya katkı sağlamamıştır. Genel olarak sonuçlar yararları düşündürmektedir; ancak şu anda HE için tüm FMT uygulamaları klinik çalışmalarla sınırlı olmalıdır.

Çinko, azot metabolizmasında kofaktör olarak rolü nedeniyle HE tedavisi olarak incelenmiştir. Çinko eksikliği üre döngüsünün etkinliğini azaltır ve sirozu olan etkilenmiş hastalarda HE patogenezinde rol oynadığı düşünülmüştür (139,193). HE için çinko tedavisinin etkinliğine ilişkin genel sonuçlar çelişkilidir. Ancak çinko, HE’de laktüloza eklendiğinde bilişsel fonksiyonu iyileştirebilecek güvenli bir ek tedavi gibi görünmektedir (194,195).

Çeşitli ilaçların HE olaylarının tetikleyicileri olduğu veya HE riskini artırdığı belirlenmiştir (196). Santral sinir sistemi depresan ilaçları, amonyağın nörotoksisitesini alevlendirebilir (140). Opioidler ayrıca intestinal motiliteyi bozar, daha fazla amonyağın kan dolaşımına emilmesine olanak sağlar ve sirozlu hastalarda HE riskini artırdığı gösterilmiştir (197,198). Benzodiazepin kullanımı, sirozlu hastalarda HE ilişkili hospitalizasyon ve artmış sağlık hizmeti kullanımı ile ilişkilendirilmiştir (196,199). Gabapentin ve gama aminobütirik asit (GABA) nörotransmitter yolu üzerinden etki eden ilişkili ilaçların da benzer şekilde bu HE riskini artırması beklenir (196). GABAerjik nörotransmisyon üzerinden de etki eden benzodiazepin dışı uyku ilacı zolpidem, HE ile ve HE olan hastalarda düşmelerle ilişkilendirilmiştir (200,201). Sedatif ilaçların ötesinde, çok sayıda çalışma proton pompa inhibitörü kullanımının HE riskini artırdığını göstermiştir (202–205). Sirozda proton pompa inhibitörü tedavisinin bu sonucu, muhtemelen gastrik asit supresyonundan kaynaklanan bağırsak mikrobiyotası değişiklikleriyle ilişkilidir (206). Alevlendirici ilaçların reçeteden çıkarılması, HE’li hasta ile bilgilendirilmiş bir tartışma eşliğinde, ilgili tüm sağlık hizmeti sunucuları tarafından koordineli ve multidisipliner bir biçimde ele alınmalıdır (207).

Nadir olmakla birlikte, sirozlarının altta yatan etiyolojisinin kür sağlanması veya baskılanması ile tamamen rekompanse olan bazı dekompanse siroz hastaları artık HE’ye karşı sekonder profilaksiye ihtiyaç duymayabilir (208,209). HE dışındaki rekompansasyon; diüretiksiz asitin düzelmesini ve 12 ay boyunca varis kanaması olmamasını içerir; buna ek olarak serum albümini, international normalized ratio ve total bilirubin dahil karaciğer fonksiyonunda gösterilmiş iyileşme bulunmalıdır (210). Böyle bir hastada tedavi altındayken HE semptom veya bulgusu yoksa, HE’ye yönelik ilaçlar rekürrens açısından yakın izlem yapılarak ardışık şekilde kesilebilir.

Bir HE rejimine uyum, büyük ölçüde sağlığın sosyal belirleyicilerine ve hastanın reçete edilen ilaçlara erişimine bağlıdır (211); çünkü rifaksimin maliyeti hâlâ belirgindir. Bu nedenle sağlık hizmeti sunucuları, özellikle rifaksimin tedavisindeki kısa süreli kesintilerin bile ilk HE hospitalizasyonundan sonra HE nedeniyle yeniden yatışlarla ilişkilendirilmiş olması nedeniyle, HE tedavisinin karşılanabilirliğini hasta bazında değerlendirmelidir (22). Yeterli ilaçlara ek olarak, HE rekürrensini önlemek için diğer yaklaşımlar da uygulanmalıdır. Psikososyal müdahalelerin, kontrol listelerinin ve uygulama temelli müdahalelerin birden fazla formu vardır (178,186,188,212,213). Bunlar arasında Patient Buddy App yer alır; bu uygulama, çalışma ekibi ile hastalar ve aileleri arasındaki iletişimi artırarak uyumu artırmak ve HE ilişkili yeniden yatışları azaltmak amacıyla klinik çalışmalarda kullanılmıştır (178,213).

Bakım verenler sürece dahil edilmeli ve eğitilmelidir. Birden fazla çalışmada, hastaların ve bakım verenlerin HE hakkındaki bilgisinin düşük olduğu bulunmuştur (214–219). Bu bilgi düzeyinde, kitapçıklardan multimedya materyallerine kadar değişen eğitim müdahaleleriyle iyileşme görülmektedir (216–218,220,221). Hastaların ve bakım verenlerin çoğu eğitim müdahaleleri almakla ilgilenmektedir (222,223). Bakım veren yükü dikkate değerdir ve Zarit Burden Interview kısa ve uzun formları gibi yöntemler kullanılarak tanımlanır (24,224–231). HE temelli eğitim materyalleri, HE olan tüm hastalara ve bakım verenlerine sağlanmalıdır. Hasta ile birlikte geliştirilmiş HE eğitim materyaline https://cirrhosiscare.ca/confusion/ adresinden ulaşılabilir (212,232).

Bu araçlardan elde edilen tarama sonuçları; palyatif bakım ve/veya sosyal hizmet uzmanlarının konsültasyonu dahil olmak üzere ek değerlendirme ve destek gereksinimlerine rehberlik etmelidir (224). HE olan hastalarda araç kullanma becerilerinin bozulması hem hastalar hem de bakım verenler üzerinde belirgin bir etkiye sahiptir; klinik vizitlerde araç kullanma öyküsü alınmalı, danışmanlık ve olası müdahaleler hasta/bakım verenlerle tartışılmalıdır. Yakın tarihli International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism konsensüsüne göre, yalnızca yakın zamanda, yani <3 ay içinde, OHE epizodu geçirmiş hastalarda uzman görüşü temelinde hastalara ve bakım verenlere araç kullanmaktan kaçınmaları için sözlü ve yazılı öneri verilmelidir (28).

Başa çıkma stratejileri, HE’nin hasta tarafından bildirilen ve klinik sonuçlar üzerindeki etkisini azaltmak için umut vadeden müdahalelerdir. Bir öncesi-sonrası çalışma, mindfulness meditasyonunun hem hastalar hem de bakım verenler için uyku ve depresif semptomları iyileştirebileceğini düşündürmektedir (233). Meditasyon ayrıca alt ekstremite kramplarından yakınan HE hastalarında yaşam kalitesinde ve kramp şiddetinde iyileşme ile ilişkilendirilmiştir (234). Ancak sirozlu hastaların bakım verenlerinde meditatif günlük tutma üzerine yapılan bir çalışmada, bakım veren yükü üzerinde tutarsız etkiler görülmüştür (235).

CHE olan otuz hasta, video oyunları kullanılarak yapılan bilişsel eğitimin bilişsel fonksiyon, sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi (HRQoL) ve beyin hasarına ait MRG özellikleri üzerindeki etkisini değerlendirmek için bir çalışmaya dahil edilmiştir. Gözlenen etkiler, HRQoL veya bilişsel fonksiyon üzerinde olumlu etki olmaksızın yalnızca fonksiyonel MRG’de kısmi iyileşmeler göstermiştir (236). Zihin-beden yöntemlerine ilişkin ek çalışmalar hâlen gereklidir (237).

SPSS’ler, sirozu olan kişilerin %60’ına kadarında görülür. Bunlar klinik olarak anlamlı portal hipertansiyonun bir göstergesidir ve klinik dekompansasyonu olduğu kadar rekürren HE riskinde artışı da öngörür (50,238,239). Etki mekanizması, kanın karaciğeri bypass ederek sistemik dolaşıma şantlanmasıyla ortaya çıkan bir “akım çalma” fenomenidir; böylece nörotoksinlerin hepatik klirensi azalır.

Bu süreç basamaklı şekilde gerçekleşir: erken dönemde hastalar asemptomatiktir ve hepatik rezervleri iyidir; zamanla daha geç bir dönem gelişir ve hastalar OHE yaşar; son evreye ilerlediğinde ise, hepatik atrofi ve kötü hepatik rezerv ± portal ven trombozu ile birlikte, hastalar optimal medikal tedavi altındayken rekürren HE yeniden yatışları yaşar. Bu nedenle, refrakter HE olan hastalarda SPSS açısından değerlendirme yapılmalıdır ve uygun klinik bağlamda, genellikle MELD <15 olduğunda, özellikle şant çapı ≥8 mm ise embolizasyon düşünülmelidir (240).

Yeterli medikal tedaviye rağmen rekürren veya persistan HE olan hastalarda, SPSS değerlendirmesi için kesitsel görüntüleme yapılmalıdır (241). İki retrospektif kohort çalışması, erişilebilir portosistemik şantların obliterasyonu ile HE’de azalmayı desteklemektedir; en erken seride, hastaların %59,4’ünün embolizasyondan sonraki 100 gün içinde HE’siz kaldığı belirtilmiştir (176,242). Bu seride lojistik regresyon, MELD skorunu HE rekürrensinin en güçlü öngörücü faktörü olarak tanımlamış ve hasta seçimi için MELD eşik değerinin ≤11 olması önerisine yol açmıştır (176).

HE riskini azaltmak için TIPS sırasında şantların kapatılması düşünülebilir. Eş zamanlı şant kapatmayı değerlendiren küçük kohort çalışmalarının ve 2 küçük randomize çalışmanın meta-analizinde HE riskinde azalma gözlenmiştir (243). Bu etki, 8 mm TIPS kullanılan büyük bir retrospektif kohortta da gözlenmiştir (244). Bu verilerin, TIPS’in asit için düşünüldüğü hastalara genellenip genellenemeyeceği belirsizdir.

Embolizasyon sonrasında; 1 ay içinde HE semptomlarının, laboratuvar test sonuçlarının ve karaciğer Doppler ultrasonunun yeniden değerlendirilmesi düşünülmelidir. Bu değerlendirme tromboz ve asit gelişimini değerlendirmek içindir. Ayrıca 6 ay içinde üst endoskopinin tekrarlanması, de novo veya kötüleşen özofagus varislerini değerlendirmek için; 1 yıl içinde kesitsel görüntülemenin tekrarlanması ise yeni SPSS gelişimini değerlendirmek için düşünülmelidir (239). Gerekirse embolizasyon endoskopik ultrason kullanılarak da yapılabilir (245).

Embolizasyonla ilgili tüm kararlar, hepatoloji ve radyolojiyi içeren multidisipliner bir ekip ile birlikte alınmalıdır; çünkü bu işlem varis ve asit oluşumunu artırabilir.

Öneriler

17. HE olan ayaktan hastalarda protein alım hedefinin 1,2–1,5 g/kg/gün olmasını öneriyoruz.
(Güçlü öneri, orta kanıt kesinliği.)

18. Protein gereksinimleri yalnızca gıda ile karşılanamıyorsa, HE olan bireylerde BCAA desteğini öneriyoruz.
(Güçlü öneri, orta kanıt kesinliği.)

19. Sirozu olan hastalarda kırılganlığı ve HE’yi azaltmak amacıyla gece geç saatte ara öğün alınmasını öneriyoruz.
(Koşullu öneri, çok düşük kanıt kesinliği.)

20. HE olan hastalarda protein kısıtlamasına karşıyız; çünkü protein kısıtlaması kas yıkımını artırır ve HE süresini azaltmaz.
(Koşullu öneri, çok düşük kanıt kesinliği.)

21. HE olan hastalarda düşme riskini azaltmak, portal basıncı düşürmek ve iskelet kasının amonyak metabolizması kapasitesini artırmak amacıyla egzersiz müdahalelerini öneriyoruz.
(Koşullu öneri, düşük kanıt kesinliği.)

Temel kavramlar

20. HE olan tüm hastalar, MHE/CHE olanlar dahil, mevcut araçlar kullanılarak bozulmuş kas sağlığı/fiziksel uygunluk açısından değerlendirilmelidir.
Örnekler: sarkopeni/miyosteatoz, iskelet kas gücü, fiziksel fonksiyon, kırılganlık veya kardiyorespiratuvar uygunluk.
Çünkü bunların tümü HE tedavisinin önemli hedefleridir.

21. Klinik görünümlerinden herhangi birinde bozulmuş kas sağlığı/fiziksel uygunluğu olan hastalarda, yani sarkopeni, fiziksel kırılganlık ve kondisyon kaybı olanlarda, ve miyosteatozu, yani kas içine yağ infiltrasyonu olan hastalarda HE riski artmıştır.

22. HE olan kritik hastalar 2 g/kg/gün’e kadar protein alımı almalıdır.

23. Sarkopeni tek başına TIPS için bir endikasyon veya kontrendikasyon olmamakla birlikte, TIPS sonrası HE ve TIPS sonrası mortalite artışı ile ilişkili olabilir.

24. Anaerobiyoz sonrası amonyak düzeylerindeki artışlar, HE için artmış risk ile ilişkilendirilmemiştir ve klinisyenleri sirozlu hastalara egzersiz reçete etmekten caydırmamalıdır.

25. Herhangi bir HE formu olan hastalarda egzersize bağlı yaralanma riski artabilir. Egzersizle ilişkili advers olayları önlemek için egzersiz profesyonelleri, bakım verenler veya diğer vekil kişiler tarafından gözetim sağlanması anahtar önemdedir.

Motor becerileri ve mobilite fonksiyonunu dikkate alan nöropsikiyatrik bir sendrom olarak, HE ile kas sağlığı/fiziksel uygunluk arasında güçlü bir ilişki bulunması şaşırtıcı değildir (246–249). Ayrıca fiziksel ve bilişsel değişiklikler eş zamanlı ortaya çıkabilir ve paralel şekilde ilerleyebilir veya gerileyebilir (250–252). HE olan hastaların yaklaşık %40–50’sinde ya sarkopeni ya da kırılganlık vardır; bu oran tesadüfen beklenenden anlamlı derecede yüksektir (253,254). Sirozu ve miyosteatozu, yani kas içine yağ infiltrasyonu, olan hastaların HE öyküsüne sahip olma olasılığı 2 kat daha fazladır; 6 çalışmanın sistematik derlemesine göre bu oran %32’ye karşı %15’tir (255).

Ayrıca, MHE/CHE evresinde bilişsel ve fiziksel gerileme arasında güçlü bir ilişki vardır ve bunlar paralel ve birbirine bağımlı seyirler izler; yani bilişsel gerileme fiziksel gerilemeyi artırır ve bunun tersi de geçerlidir. Birden fazla patofizyolojik mekanizma, bozulmuş kas sağlığı ile HE’yi, yani kas-beyin aksını, birbirine bağlar; bu mekanizmalar 30 yıl önceki ilk gözlemlerden sonra keşfedilmiştir (109,256). Bunlar arasında hiperamonyemi ilişkili değişiklikler, mikrobiyomdaki değişiklikler, yani bağırsak-kas-beyin aksı, iskelet kası tarafından amonyağın glutamin sentetaz aracılı temizlenmesinde azalma, kronik inflamasyon ve mikronütrient eksikliği, örneğin L-karnitin, tiamin, lösin ve çinko, yer alır. Bozulmuş kas sağlığı, amonyak metabolizmasında azalmaya ve hiperamonyemiye yol açar; bu da daha ileri kas kaybına neden olabilir (109).

Kas ile HE arasındaki önemli bağlantı göz önüne alındığında, HE olan tüm hastalarda sarkopeni veya fiziksel kırılganlık gibi kas sağlığı/fiziksel uygunluk değerlendirmesi yapılması önerilir. Sarkopeni ve kırılganlık kavramları, örtüşen tanımları ve değerlendirme araçları nedeniyle birbirine karışmıştır (257). Bu örtüşme özellikle European Working Group on Sarcopenia in Older People, liver frailty index (LFI) veya short physical performance battery gibi kompozit ölçütlerde belirgindir (258). Tablo 6, kas sağlığı ve fiziksel uygunluğu değerlendirmek için pratik bir araç kutusu sunarken; Ek Tablo S2, tüm majör test stratejilerinin kapsamlı bir özetini içermektedir.

Bu ölçümlerin klinik seyir boyunca tekrarlanması önemlidir. Ölçümler arasındaki delta veya fark, anlamlı prognostik bilgi taşır (266,267) ve subjektif olarak puanlanan kırılganlık anketlerine kıyasla objektif değerlendirmeler kullanılarak daha doğru şekilde yakalanabilir. Objektif ölçüm, fiziksel aktiviteye ilişkin anketlere de tercih edilir; çünkü hastalar yaptıkları aktiviteyi olduğundan fazla tahmin etme eğilimindedir (268,269).

Sirozlu hastalarda protein gereksinimleri artmıştır (270); çalışmalar pozitif nitrojen dengesi için günde 1,2 g/kg proteini eşik olarak tanımlamaktadır (271,272). Diyetisyen desteği ile hedef kalori alımı yanında hedef protein alımı, kas kütlesinde iyileşme ve daha az OHE ile MHE ile ilişkilendirilmiştir (273–275) (Ek Tablo S3, Ek Dijital İçerik 1, https://links.lww.com/AJG/D846). Artmış protein alımı ve geç akşam ara öğünü, yani LES, sağlanması; kas sağlığında iyileşme ve HE’de azalma ile ilişkilidir (276–279).

Diyet danışmanlığı bu hedeflere ulaşmak için anahtar önemdedir (280,281). Siroz, hızlanmış açlık durumuna yol açar; çünkü hepatik glikojen depolarındaki azalma, vücudu glukoneogenez için lipidler ve proteinlere bağımlı hale getirir. Sonuç olarak, açlık süresi sık öğünler, geç akşam ara öğünü ve erken kahvaltı ile en aza indirilmelidir (273,276,277,282).

Çalışmalar, geç akşam ara öğününü; iyileşmiş nitrojen dengesi (276), toplam vücut protein depoları (277), yaşam kalitesi (277) ve kontrol koşullarıyla karşılaştırıldığında azalmış HE ile ilişkilendirmiştir. Göreceli risk 0,46, P = 0,002 (278). Geç akşam ara öğününün bileşimi tek tip olmasa da, kompleks karbonhidrat ve protein kombinasyonu önerilmektedir (279).

Dallı zincirli amino asitler (BCAA’lar), kataplerozu önlemeye yönelik ajanlarla birlikte veya olmadan, örneğin LOLA, ve esansiyel amino asitler; HE ve kas sağlığı/fiziksel uygunlukta iyileşmelerle tutarsız şekilde ilişkilendirilmiştir (283). HE’de BCAA’yı değerlendiren 16 randomize kontrollü çalışmanın sistematik derlemesinde, 12 OHE ve 4 MHE çalışması, 1 ile 104 hafta arasında değişen takip süresi boyunca HE’de anlamlı bir azalma görülmüştür. Göreceli risk 0,73 (110,284). BCAA’lar protein içeren gıdalarda bulunduğundan, gereksinimler yalnızca gıda ile karşılanamıyorsa uzun dönem BCAA desteği gerekli değildir (284). Ancak yakın tarihli bir çalışma, BCAA’ların majör bir etkisini göstermemiştir (285).

Küçük çalışmalar, yani 10 hasta veya daha az hasta içeren çalışmalar, bitkisel temelli proteinin etkisini değerlendirmiştir; çoğu, psikometrik testlerde iyileşme, yararlı EEG değişiklikleri ve serum amonyağında azalma dahil olmak üzere iyileşmeler göstermiştir (286–289). Tek bir et temelli öğünün vegan veya vejetaryen bir alternatifle değiştirilmesi, postprandiyal amonyakta azalma ile ilişkilendirilmiştir (290).

Patofizyolojik gerekçe; artmış lif ve dışkı hacmini, amonyak atılımında artışa olanak sağlayan intestinal mikrobiyota kompozisyonu ve aktivitesindeki yararlı değişiklikleri ve üre sentezini kolaylaştıran arginin artışlarını içermektedir (286). Diğer amino asit temelli destekler de değerlendirilmiştir; β-hidroksi-β-metilbütirat (291,292), asetil-L-karnitin (108) ve L-ornitin L-aspartat (107,293) dahil olmak üzere HE azalmasına yönelik gelişmekte olan kanıtlar bulunmaktadır. Probiyotiklerin de bir randomize kontrollü çalışmada bilişsel ve fiziksel uygunluk ölçütlerinde iyileşme ile birlikte düşme riskini azalttığı bulunmuştur (294).

HE için sarkopeni ve kırılganlığı iyileştirmeye yönelik önlemler

Egzersizin siroz ve portal hipertansiyonu olan hastalara sağlayabileceği çoklu yararlara rağmen (Ek Tablo S4, Ek Dijital İçerik 1, https://links.lww.com/AJG/D846), egzersizin HE terapötik araç setine dahil edilmesi kuşkuyla karşılanmıştır. Egzersiz klinik çalışmalarının çoğu, diyeti eş müdahale olarak içermiştir (237). Örnek olarak, yakın tarihli bir meta-analizde çalışmaların %90’ı bir diyet manevrası içermiştir (295). Bu nedenle, egzersizin bir beslenme rejimiyle birlikte reçete edilmesi, uyumun yakın izlenmesiyle ve ideal olarak özelleşmiş prehabilitasyon/rehabilitasyon klinikleri aracılığıyla yapılması önerilmektedir (296).

HE olan hastalarda egzersizin güvenliği açısından, hiperamonyemi anaerobik egzersiz koşullarına beklenen bir yanıttır; bu durum hiperlaktatemiye benzerdir. Ancak sistematik olarak çalışıldığında OHE epizodu gözlenmemiştir (297). Ayrıca, egzersiz klinik çalışmaları —bir sistematik derleme dahil— egzersiz yapanlar arasında insidental OHE bildirmemiştir; bu durum, çalışmaya dahil edilirken önceki OHE veya MHE öyküsü olan hastalar için bile geçerlidir. Son olarak, anlatı derlemeleri ve sistematik derlemeler, egzersizin dekompanse sirozlu hastalar için güvenli olduğunu ve egzersizle ilişkili yaralanma riskinde artış olmadığını değerlendirmiştir (298,299).

Bununla birlikte, herhangi bir HE derecesinin neden olduğu motor beceri ve yanıt süresi kısıtlılıkları nedeniyle kendine zarar verme açısından potansiyel bir risk vardır (300). Bu nedenle, HE olan hastalarda bakım verenlerin egzersiz eğitimi sırasında hazır bulunmaları ve destek sağlamaları son derece önemlidir. Bakım verenlerin katılımı, bir egzersiz/diyet reçetesine uyumu artırırken, kendine zarar verme/düşme riskini azaltır.

Önemli olarak, egzersiz ± diyet müdahalesinden önce ve sonra hepatik hemodinamikleri değerlendiren 3 çalışma, hepatik venöz basınç gradyanında azalma göstermiştir (301–303). Bu nedenle, egzersiz/beslenmeye odaklanan yaşam tarzı değişikliği müdahaleleri portal hipertansiyonu stabilize ediyor ve klinik yükünü azaltıyor gibi görünmektedir. Egzersiz müdahaleleri ayrıca HE olan hastaları bilişsel sağlıklarını daha da destekleyen birçok eş manevraya maruz bırakır; bunlar arasında zihinsel katılım, dikkat kaymaları, sosyal temas, toplumla temas ve yön bulma yer alır. Ayrıca hiperamonyemi ile ilişkili olan yorgunluk egzersizle iyileşmiştir (302,304–306); bunun yanında vitalite (303,307) ve SF-36’nın genel mental veya fiziksel sağlık skorları da iyileşmiştir (308). Ancak bu tutarlı bir bulgu değildir (301,309).

Sirozu olan 101 erkek hastayı içeren bir randomize kontrollü çalışmada —hastaların %80,5’i Child-Pugh B/C idi— ve testosteron düzeyleri düşük olanlarda, intramüsküler testosteron undekanoat replasmanı; dual-energy x-ray absorptiometry kullanılarak değerlendirildiğinde glukoz metabolizmasında iyileşme, kas kütlesinde artış ve yağ kütlesinde azalma ile sonuçlanmıştır. Çalışma süresi boyunca HE şiddetinde anlamlı fark saptanmamış ve mortalite de anlamlı bulunmamıştır (310).

2024 tarihli çok merkezli, çift kör, faz 2 bir çalışma; karaciğer transplantasyonu bekleyen, sarkopenisi ve sirozu olan 29 erkek katılımcıda, oral androjen reseptör agonisti ARA-LPCN 1148’in 24 haftalık etkisini değerlendirmiştir. L3-iskelet kas indeksi ile ölçülen sarkopenide anlamlı iyileşmeler görülmüş; plasebo ile karşılaştırıldığında daha az OHE epizodu izlenmiştir. Ancak EncephalApp Stroop testinde plasebo ile karşılaştırıldığında değişiklik saptanmamıştır (311).

Bu sonuçlar kas sağlığı ve fiziksel uygunluk açısından umut verici olsa da, sonlanım noktası olarak OHE’yi ele alan klinik çalışmalar hâlen eksiktir.

HE için test edilen veya şu anda onaylı olmayan medikal tedaviler Tablo 7’de özetlenmiştir.

TIPS BAĞLAMINDA HE

Öneriler

22. Önceden OHE epizodu olsun veya olmasın, dekompanse sirozu olan hastalarda rekürren veya de novo OHE riskini azaltmak için elektif TIPS yerleştirilmesinden 14 gün önce rifaksimin tedavisinin başlanmasını ve en az 6 ay sürdürülmesini öneriyoruz.
(Güçlü öneri, orta kanıt kesinliği.)

23. TIPS sonrası HE’yi azaltmak amacıyla TIPS sırasında ekstrahepatik kollaterallerin embolize edilmesini öneriyoruz.
(Koşullu öneri, düşük kanıt kesinliği.)

HE, TIPS sonrasında hastaların %30–40’ında ortaya çıkar ve kötü sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ile prognozla ilişkilidir (324,325). Ayrıca hastaların %3–7’sinde ortaya çıkan refrakter TIPS sonrası HE de vardır; olguların çoğu, TIPS sonrası portal-sistemik gradyan >%60 azaldığında görülür (326,327).

TIPS sonrası HE gelişimini öngörmede sistemik inflamasyonun etkisi yoktur; ancak sarkopeninin ve TIPS öncesi bilişsel performansın bir miktar etkisi vardır (328). TIPS sonrası HE gelişimini etkileyen çok sayıda faktör vardır. Bunlar arasında ileri yaş, daha kötü karaciğer fonksiyonu, hiponatremi, TIPS öncesi SPSS’ler, HE öyküsü, daha büyük stent çapı, portal basınç gradyanında daha fazla azalma ve sarkopeni yer alır (329).

Sarkopeninin TIPS sonrası HE üzerindeki etkisini değerlendiren geniş bir literatür vardır (330,331). TIPS, muhtemelen portal basınç azalması, asitin düzelmesi ve diyetle alım/absorpsiyonda iyileşmeler temelinde, kas kütlesinde iyileşmelere yol açabilir (332). TIPS sonrasında sarkopenisi iyileşen hastalarda işlem sonrası HE riski daha düşüktür (333–336).

Daha ileri değerlendirme gerekli olmakla birlikte, vücut yağ dağılımı da TIPS sonrası HE’de rol oynayabilir. TIPS öncesinde vücut yağ dağılımında değişiklikleri olanlarda, yani erkeklerde düşük visseral yağ ve kadınlarda düşük subkutan yağ olanlarda, HE riskinde artış görülür (337). Subkutan adipoz doku indeksinde iyileşme olanlarda ise daha düşük risk görülür (338).

Daha küçük çalışmalarda laktüloz veya laktitol kullanılarak TIPS sonrası HE’nin önlenmesi, plasebo ile karşılaştırıldığında başarısız olmuştur (339). Ekstrahepatik kollaterallerin embolizasyonu da TIPS sonrası HE’yi azaltabilir (243,244,340). Ancak TIPS öncesi rifaksimin ile yapılan daha büyük bir randomize kontrollü çalışma, TIPS sonrası HE oluşumunu plaseboya göre anlamlı şekilde azaltabilmiştir (341). Profilaktik rifaksimin kullanılan bu çalışma, çoğunlukla etiyoloji olarak alkol kullanımı olan refrakter asit hastalarını içermiştir.

HE ortaya çıktıktan sonra tedavi, laktüloz ve rifaksimin dahil olmak üzere TIPS dışı HE’ye benzerdir. Ancak tedavi başarısız olursa veya refrakter seyir varsa, balonlama yoluyla TIPS çapının azaltılması ya da TIPS içinde daha küçük bir TIPS yerleştirilmesi çapı belirgin şekilde azaltabilir ve HE nedenini iyileştirebilir (326). Sonuç olarak, klinik olarak uygunsa bu hastalarda karaciğer transplantasyonu (LT) düşünülmelidir.

Öneri

24. Birden fazla HE epizodu olan ve MELD skoru <15 olan hastalarda, canlı vericili karaciğer transplantasyonu adaylığının değerlendirilmesini öneriyoruz.
(Koşullu öneri, düşük kanıt kesinliği.)

Temel kavramlar

26. Kullanılan MELD skoru iterasyonundan bağımsız olarak 4–5 MELD puanı eklenmesi, yatan hasta OHE ve ayaktan hasta CHE’nin 90 günlük mortalitesini daha doğru şekilde yansıtır.

27. Çoklu HE epizodları, karaciğer transplantasyonu sonrasında düzelmeyebilecek kalıcı bilişsel bozukluğa yol açtığından, erken karaciğer transplantasyonu beyin fonksiyonunu iyileştirmek için ek faydalar sağlayabilir.

28. Uzun dönem sonuçları iyileştirmek amacıyla; yüksek MELD3.0 skorları, ağır HE yani derece III–IV veya sık HE epizodları olan hastalarda karaciğer transplantasyonu için erken değerlendirme düşünülmelidir.

29. Yatan hasta ortamında persistan konfüzyon, transplantasyon için göreceli bir kontrendikasyondur.

Amerika Birleşik Devletleri’nde karaciğer transplantasyonu önceliği için Child skorundan MELD’e ve sonraki iterasyonlara geçişten bu yana, HE’ye ek öncelik puanı verilmemektedir (342). MELD’in en son iterasyonu olan MELD3.0 da organ tahsisinde HE’yi hâlâ dikkate almamaktadır. Bu ihmal, HE’li hastalarda kronik karaciğer hastalığının gerçek hastalık yükünün ve transplant bekleme listesindeki önceliklendirmeyi nasıl etkilediğinin olduğundan düşük tahmin edilmesine yol açabilir.

Önceki HE kılavuzları, kötü karaciğer fonksiyonu ile ilişkili olmadığı sürece HE’nin tek başına karaciğer transplantasyonu için bir endikasyon olarak kabul edilmediğini belirtse de (11), ağır HE’nin, yani derece 3–4 HE’nin, MELD skorundan bağımsız olarak 90 günlük bekleme listesi mortalitesini anlamlı şekilde artırdığı gösterilmiştir (343,344). Daha ileri çalışmalar, MELD skorları 30 ile 34 arasında olan ve ağır HE’si bulunan hastaların, HE’si olmayan MELD skoru ≥35 hastalarla benzer mortalite oranlarına sahip olduğunu düşündürmektedir; bu da HE’nin tahsis sisteminde dikkate alınması gerektiğini göstermektedir (343,345). Bu nedenle HE’li hastalar transplantasyon değerlendirmesi için yönlendirilmelidir.

Bu nedenle, HE mevcut MELD sisteminde şu anda yeterince önceliklendirilmemesine rağmen, karaciğer hastalığının şiddetini daha iyi yansıtmak ve tahsis sistemini iyileştirerek bu hastaların sonuçlarını iyileştirmek için HE’nin dahil edilmesini destekleyen önemli kanıt vardır. Lucidi ve ark. tarafından yapılan bir çalışma, HE’li hastalarda orijinal MELD skoruna 7 puan eklenerek HE’nin dahil edilmesinin 6 aylık mortaliteyi optimal şekilde öngördüğünü bulmuştur (346). Silvey ve ark. da, belgelenmiş yatan hasta OHE’si olan hastalarda mortalite öngörüsünü artırmak için MELD3.0 skoruna 4–5 puan eklenmesini desteklemiştir (347).

CHE, OHE’den daha az ağır olmasına rağmen, bağımsız olarak kötü sağkalım ve artmış hospitalizasyon riski ile ilişkilendirilmiştir. Patidar ve ark., MELD skoru kontrol edildikten sonra ve kritik titreşim frekansı kullanıldığında bile, CHE olan hastalarda OHE gelişimi, hospitalizasyon ve ölüm veya transplantasyon riskinin daha yüksek olduğunu ve HE’nin dışlanmasının etkisini dengelemek için ek MELD puanlarının gerekli olacağını bulmuştur (40,79). Bu nedenle, CHE’nin de karaciğer hastalığının genel şiddetine katkıda bulunduğu ve MELD skoru ile birlikte prognostik değerlendirmede dikkate alınması gerektiği önerilebilir.

Mortaliteye ek olarak, transplantasyon öncesi rekürren HE ile kaybedilebilecek beyin fonksiyonunun ve günlük işlevin korunması, HE’li hastalarda karaciğer transplantasyonuna erişimin iyileştirilmesi için başlıca nedenlerdir. Çoklu HE epizodları, kümülatif ve potansiyel olarak geri dönüşsüz bilişsel defisitlere yol açar (348–352).

Transplantasyon öncesi ağır HE’si, yani derece 3–4 HE’si olan hastaların, HE’si olmayanlara kıyasla transplantasyon sonrası genel sağkalımının daha düşük olduğu gösterilmiştir. Bu artmış mortalite esas olarak karaciğer transplantasyonu sonrası ilk yıl içinde gözlenir ve büyük ölçüde ağır HE’si olan hastalarda enfeksiyon ilişkili ölümlerin daha yüksek oranlarda görülmesine bağlanır (353).

Ayrıca, transplantasyon öncesi ağır HE; daha yüksek postoperatif komplikasyonlar ve morbidite nedeniyle MELD skoru dahil diğer faktörlerden bağımsız olarak, karaciğer transplantasyonu sonrası daha uzun hastane yatışları ile ilişkilidir (354). Nörolojik komplikasyonlar da bu hastalarda daha yaygındır; mental durum değişikliği ve nöbetler gibi perioperatif nörolojik olaylar açısından daha yüksek risk vardır. Bu durum iyileşmeyi daha da karmaşık hale getirebilir ve hastane yatış süresini uzatabilir (355,356).

Genel iyileşmelere rağmen, transplantasyon öncesi OHE öyküsü olan hastalarda özellikle dikkat, yürütücü işlev ve psikomotor hız gibi alanlarda kalıcı bir defisit devam edebilir (355,356). Transplantasyon öncesi HE’de genel beyin hacmi ve fonksiyonunun, azalmış beyin hacmi ve nöronal belirteçlerle ilişkili olduğu ve bunların karaciğer transplantasyonu sonrasında tam olarak normale dönmeyebileceği de gözlenebilir (356). Bu nedenle, transplantasyon öncesi ağır HE, karaciğer transplantasyonu sonrasında potansiyel olarak bilişsel esneklik kaybına ve öğrenme defisitlerine yol açabilir.

Bir çalışmada, HE’li hastalarda öğrenme ve bilişsel esneklikte bozulma gösterilmiştir; bu durum karaciğer transplantasyonu sonrasında iyileşebilir ancak HE’si olmayan hastalarda görülen düzeylere ulaşmayabilir (357). Transplantasyon HE için tek kesin tedavi olduğundan, aday olan hastalar hızla değerlendirilmeli ve transplantasyonun düşünülmesi acilen tartışılmalıdır (8); çünkü karaciğer transplantasyonu bilişsel fonksiyonu iyileştirir (349).

Sık HE epizodları olan hastalarda erken değerlendirme ve listeleme ile, rekürren HE ile ilişkili yüksek morbidite ve sağlık hizmeti yükünü, yani yaşam kalitesi üzerindeki yükü, azaltabilir ve nihayetinde uzun dönem sonuçları iyileştirebiliriz (8,11).

HE tanısının operasyonelleştirilmesi zordur; çünkü tanı subjektif bir doğaya sahiptir. Çalışmalarda bilişsel testler ve yatan hasta HE yönetimi için hospitalizasyon kanıtı, referans ölçütler olarak kullanılmıştır (79,346,347). Ancak ek puanlar verilirse sistemin olası manipülasyonunu ele almak için daha fazla veriye ihtiyaç vardır. Transplantasyon önceliklendirmesinde objektifliği sağlamak için HE’nin valide edilmiş ve tekrarlanabilir yatan hasta tanısına ihtiyaç vardır; yakın tarihli bir doğal dil işleme çalışması umut vadetmiştir (358).

Ek olarak, ACG ACLF kılavuzlarında önerildiği üzere, yeterli tedaviye rağmen konfüzyonu düzelmeyen hastalar, karaciğer transplantasyonu sonrası kalıcı kötü beyin iyileşmesi potansiyelinin yüksek olması nedeniyle muhtemelen karaciğer transplantasyonu için uygun adaylar değildir (171).

Ölmüş donörden karaciğer transplantasyonu için ek puanlara alternatif bir seçenek, canlı vericili karaciğer transplantasyonudur (LDLT); bu, düşük MELD skorlarına sahip hastalar için sağkalım yararı sunabilir (359). Bu sağkalım yararı, rekürren HE’si olan hastalar için özellikle önemlidir; çünkü zamanında yapılan transplantasyon daha ileri bilişsel gerilemeyi önleyebilir ve genel prognozu iyileştirebilir.

Ayrıca, sık HE epizodları olan hastalarda erken transplantasyon, rekürren HE ile ilişkili yüksek morbiditeyi azaltabilir; bu da daha iyi uzun dönem bilişsel sonuçlara ve yaşam kalitesine yol açar. Bu nedenle LDLT’nin bu hastalar için uygulanabilir bir seçenek olarak dahil edilmesi, sağkalım ve iyileşme şanslarını anlamlı şekilde artırabilir.

Çoklu HE epizodları ve düşük MELD skorları olan hastalarda, uzun dönem sonuçları iyileştirmek, mortaliteyi azaltmak ve yaşam kalitesini artırmak için LDLT düşünülebilir.

Sirozda HE, bağırsak-beyin aksının çok organlı bir bozukluğudur ve hastalar, bakım verenler, tıbbi sistemler ve toplum üzerinde büyük olumsuz etkiye sahiptir.

Bu durumun patogenezi, semptomları, klinik ve psikososyal işlev üzerindeki etkisi ve yönetimi için multidisipliner bir yaklaşıma duyulan ihtiyaç vurgulanmaktadır.

Mevcut tanısal ve yönetim stratejileri önemli ilerlemeler sağlamış olsa da, HE’nin uygun şekilde tanımlanmasında ve hâlihazırda mevcut tedavilere yanıt vermeyen hastaların tedavisinde boşluklar devam etmektedir.

Ayrıca, HE’nin karaciğer transplantasyonu uygunluğu üzerindeki etkisinin daha fazla açıklığa kavuşturulması gerekmektedir.

Bağırsak-beyin aksı, sarkopeni, amonyak ve beyin nörosteroidlerine odaklanan yeni hedefler araştırılmaktadır.

ÇIKAR ÇATIŞMALARI

Makalenin garantörü: Jasmohan S. Bajaj, MD, MS, FACG.

Spesifik yazar katkıları: JSB kavramsallaştırmayı yapmış ve tüm yönlerle ilişkili olmuştur. Tüm yazarlar kılavuzun yazımı ve gözden geçirilmesine katkıda bulunmuştur; RW ve VC GRADE uzmanlarıydı.

Finansal destek: Yok.

Potansiyel rekabet eden çıkarlar: JSB, Bausch, Grifols ve Sequana’dan kurumsal hibe desteği almıştır. ABJ, Gilead Sciences, Inc., Ipsen, Salix Pharmaceuticals ve Mallinckrodt Pharmaceuticals’tan danışmanlık ücretleri almıştır; ayrıca Madrigal Pharmaceuticals, Salix Pharmaceuticals ve Mallinckrodt Pharmaceuticals’tan konuşmacı ücretleri almıştır. RSR, Mallinckrodt Pharmaceuticals ve Salix Pharmaceuticals’tan kurumsal araştırma desteği almıştır. P-HC, Gilead Sciences’tan kurumsal araştırma desteği almıştır. RJW, Gilead Sciences ve Salix için danışmandır ve Durect Corporation, Madrigal Pharmaceuticals ve Thera Technologies’ten hibe desteği almıştır. EBT, Novartis, Axcella ve Allergan’dan danışmanlık ücretleri almıştır; Ipsen, Mallinckrodt, Bausch Health, Kaleido ve Novo Nordisk için danışma kurullarında görev yapmıştır; ayrıca Gilead ve Valeant’tan koşulsuz araştırma hibeleri almıştır. PT, Abbvie’den konuşmacı ücretleri almıştır. Diğer tüm yazarların bildirecek açıklaması yoktur.