İnsülin

Tüm insülinler için geçerli olan bazı temel özellikler vardır; bunlar arasında glukoneogenezi ve lipogenezi artırma ve glikojenolizi baskılama yetenekleri yer alır.

Günümüzde insan insülinleri regüler insülin ve nötral protamin Hagedorn (NPH) şeklinde bulunmaktadır.

DKA tedavisinde kullanılan regüler insülinin etki başlangıcı 30–60 dakika içindedir ve tipik olarak öğünden 30–45 dakika önce uygulanır. Etki süresi yaklaşık 4–12 saattir.

Daha uzun etkili olan NPH insülin (örn. Humulin, Novolin) tipik olarak öğünden 4–6 saat önce uygulanır. Etki süresi 12–24 saattir ve günde iki veya üç kez uygulanır.

Günlük enjeksiyon sayısını azaltmak amacıyla regüler insülin ile NPH insülin birlikte kullanılabilir.

İnsülin molekülünün A veya B zincirinin terminal ucunda değişiklik yapılmasıyla geliştirilen insülin analogları, hızlı etkili ve uzun etkili formülasyonların ortaya çıkmasını sağlamıştır.

Günümüzde piyasada bulunan hızlı etkili insülinler:

şeklindedir.

Bu insülinlerin etki başlangıcı yaklaşık 10–30 dakika, etki süresi ise 3–5 saattir. Tipik olarak öğünden 5–20 dakika önce uygulanırlar.

Ultra hızlı etkili insülin analogları, postprandiyal glukoz dalgalanmalarını ve anormalliklerini azaltır.¹² Amaç, insülinin emilim ve etki profilini, yiyecek alımıyla ilişkili plazma glukoz düzeyi yükselmeleriyle eşleştirmektir.⁵

Bu bazal insülin analogları, insülinin uygulanma zamanının geniş ölçüde değiştirilebilmesine olanak sağlayabilir.¹²

Uzun Etkili İnsülin Analogları

Uzun etkili insülin analogları:

şeklindedir.

Bunların etki başlangıcı 3–4 saat, etki süreleri ise NPH'ye benzer şekilde yaklaşık 24 saattir.

İnsülin degludec'in yarı ömrü 25 saat, etki süresi ise 42 saattir.

İnsülin glargin ve detemir, uzun etkili olmalarına rağmen belirgin bir pik yanıt oluşturmamaları nedeniyle sürekli pompa infüzyonunu daha yakından taklit eder.

Bazal insülin formülasyonlarındaki ilerlemeler;

sahip ürünlerin geliştirilmesini sağlamıştır.¹⁵

Tip 2 Diyabette İnsülin Tedavisi

Tip 2 diyabet tedavisine geleneksel olarak oral ajanlarla başlanmış olsa da, son zamanlarda analog insülin tedavisinin tip 2 diyabette başlangıç tedavisi olarak kullanılması savunulmaktadır.

Tip 2 diyabet, zaman içerisinde beta hücre fonksiyonunda azalma ile ilişkilidir ve erken dönemde uygulanan yoğun insülin tedavisinin beta hücrelerini dinlendirebileceği ve muhtemelen fonksiyonlarını koruyabileceği öne sürülmüştür.

Bu nedenle acil hekimleri, diyabet tanısından kısa süre sonra insülin tedavisine başlanmış hastalarla karşılaşabilir.

Tip 2 diyabetin primer tedavisinde şu rejimler kullanılmıştır:¹²

Çeşitli dernek ve meslek kuruluşlarının bazal insülin titrasyon algoritmaları, başlangıç dozunun 10 ünite/gün olmasını ve hedef HbA1c düzeyi %6,5–7'nin altında olacak şekilde dozun her 1–3 günde bir 1–3 ünite artırılmasını önermiştir.¹⁶

Birçok acil hekimi tip 2 diyabet yönetiminde hastalara oral hipoglisemik ajan başlamayı daha rahat bulsa da, bazı durumlarda acil servisten insülin tedavisi başlanabilir.

Bu yaklaşım, bir ayaktan hasta tedavi protokolünün oluşturulmasını ve endokrinolog gibi uzman bir danışmanla takip planlanmasını gerektirir.

Glargin, detemir veya NPH insülin, 0,1–0,2 ünite/kg veya yaklaşık 10 ünite/gün dozunda başlanabilir ve doz ayarlaması amacıyla 3–4 gün içinde kontrol planlanabilir.

Diyabet yönetiminin hedefleri arasında hemoglobin A1c düzeyinin %7'nin altına düşürülmesi ve açlık kan şekeri düzeyinin 90–130 mg/dL arasında tutulması yer alır. Monoterapi başlandıktan sonra, 3 yıl içinde hastaların yaklaşık %50'si ikinci bir ilaca ihtiyaç duyar. Son yıllarda hiperglisemi tedavisinde kullanılabilen oral ajanların sayısı giderek artmıştır. Bu ilaçların bazılarının ciddi yan etkileri vardır ve bu nedenle acil hekimlerinin bu ilaçlara aşina olması gerekir. Bu etkilerin uzamasının beklendiği durumlarda hastanın gözlem altında tutulması gerekebilir.
Oral ajanların kategorileri; sülfonilüreler, sekretagoglar ve insülinin kendisi dahil olmak üzere insülin miktarını artıranlar şeklinde sınıflandırılabilir. İnsülin direncini azaltan ilaçlar arasında biguanidler ve tiazolidindionlar yer alır; glukoz emilim hızını azaltan ilaçlar arasında ise α-glukozidaz inhibitörleri bulunur. Metformin, oral tedavide genellikle ilk basamak ajan olarak kullanılır. Daha düşük HbA1c düzeyi hedeflerine ulaşılamazsa, bir sülfonilüre veya pioglitazon eklenmesi düşünülmelidir.

Amerikan Diyabet Derneği (ADA) ve Avrupa Diyabet Araştırmaları Derneği, diyabet tanısı konduğu sırada kilo kontrolü dahil yaşam tarzı değişikliklerini önermektedir.

Metformin (bir biguanid), kilo alımına neden olmaması, düşük maliyetli olması, iyi tolere edilmesi ve hipoglisemiye yol açmaması nedeniyle başlangıçta tercih edilen ilaçtır.

Bununla birlikte, kan glukozunu yalnızca yaklaşık 100 mg/dL düşürür ve HbA1c'yi yaklaşık %1,5 azaltır.

Yeni tanı konmuş diyabetik hastalarda serum glukozunun kontrol altına alınması ve HbA1c düzeylerinin düşürülmesi için sıklıkla ek ajanlara ihtiyaç duyulur.⁸

Metformin renal yolla atılır ve glomerüler filtrasyon hızı (GFR) <30 olduğunda kullanılmamalıdır. ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), GFR'si 30–45 arasında olan hastalarda metformine başlanmamasını da önermektedir; ancak bu grupta advers olay oranlarında artış gözlenmemiştir.⁸

Biguanidlerle ilişkili metabolik ve laktik asidoz endişe konusudur.

Geçmişte IV kontrast uygulamasından sonra metforminin kesilmesi ve yeniden başlanmadan önce renal fonksiyonların tekrar değerlendirilmesi önerilmiştir. Ancak kanıtlar, bu yaklaşımın çoğu hasta için gerekli olduğunu göstermemiştir.

Önceden mevcut böbrek hastalığı olan veya dehidratasyonu ya da hipoperfüzyonu bulunan hastalarda, IV kontrast sonrası metforminin kesilmesi muhtemelen uygundur.

Metforminin tüm hastalarda rutin olarak kesilmesini destekleyen net bir kanıt yoktur.

Metformin; hipoksemi, gebelik, kalp yetersizliği, karaciğer fonksiyon bozukluğu ve alkol kötüye kullanımı bulunan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Bu hastalarda, **%50 mortalite oranıyla ilişkili olan laktik asidoz gelişme riski artmış olabilir.

1940'lı yıllarda geliştirilen sülfonilüreler, tarihsel olarak oral diyabet tedavisinin temel ilaçlarından biri olmuştur.

Bu ilaçlar, beta hücre membranındaki potasyum kanallarıyla etkileşime girerek insülin sekresyonunu artırır.

Bu ilaç sınıfı özellikle erken başlangıçlı tip 2 diabetes mellituslu ve açlık kan glukoz düzeyi 300 mg/dL'nin altında olan hastalarda yararlıdır.

Bu ilaç sınıfı, sülfa ajanlarına bilinen alerjisi olan hastalarda kontrendikedir.

Sülfonilüre örnekleri arasında:

yer alır.

Hipoglisemi riski, ileri yaştaki hastalarda ve böbrek ile karaciğer fonksiyon bozukluğu olanlarda daha yüksektir.

Bu ilaç sınıfı ayrıca kilo alımıyla ilişkilidir.

Genellikle glukoz düzeyini %20, HbA1c düzeylerini ise %1–2 azaltırlar.

Glipizid daha kısa etkilidir ve bu nedenle diğer sülfonilürelere kıyasla uzamış hipoglisemiye yol açma olasılığı daha düşüktür.

Bununla birlikte, tüm sülfonilüreler için, alımdan 12–21 saat sonra gecikmiş başlangıçlı hipoglisemi geliştiğine ilişkin çeşitli olgu bildirimleri vardır ve bu durum hastanın genel olarak 24 saat gözlenmesi önerilerine yol açmıştır.

Glukoz verilmesine ek olarak, sülfonilürelere bağlı hipoglisemi oktreotid ile tedavi edilebilir; ancak bu öneriyi destekleyen veriler sınırlıdır.

Tiazolidindionlar insülin direncini azaltır ve özellikle yüksek miktarda insüline ihtiyaç duymasına rağmen yeterli glukoz kontrolü sağlanamayan hastalarda yararlıdır.

Bu ilaçlar hepatotoksisite ile ilişkilendirilmiştir ve tedaviye başlandıktan sonra en az 1 yıl boyunca karaciğer fonksiyonlarının izlenmesini gerektirir.

Hepatotoksik etkileri nedeniyle troglitazon piyasadan kaldırılmıştır; pioglitazon (Actos) ve rosiglitazon (Avandia) monoterapi için onaylı kalmaya devam etmektedir.

Miyokard enfarktüsü dahil kardiyovasküler riskler, rosiglitazon ile daha yüksek olabilir.

Bu ajanlar ayrıca:

ile ilişkili olabilir.

İnsülin duyarlılığını artırırlar ve HbA1c değerini 0,5–1,4 puan azaltmaları beklenebilir.

Bu ilaçlar New York Heart Association sınıf III veya IV kalp yetersizliği olan hastalarda kontrendikedir

α-Glukozidaz inhibitörleri intestinal monosakkarit emilimini geciktirir ve kompleks karbonhidratların parçalanmasını engeller.

Bu ajanlar arasında:

yer alır.

Gastrointestinal (GI) yan etkileri en aza indirmek için dozları kademeli olarak artırılmalıdır ve belirli gastrointestinal hastalıkları olan kişilerde kullanılmamalıdır.

Doza bağımlı hepatotoksisite nedeniyle karaciğer fonksiyonları izlenmelidir.

α-Glukozidaz inhibitörleri, glukoz emilimini geciktirdikleri için öğünlerle birlikte alınmalıdır.

Yan etkiler arasında, emilmeyen karbonhidratlara bağlı olarak:

yer alır.

HbA1c'yi 0,5–0,8 puan azaltırlar.

Sülfonilüre dışı sekretagoglar olan meglitinidler, etki ve mekanizma açısından sülfonilürelere benzer. İnsülin sekresyonunu artırmak için beta hücrelerinin adenozin trifosfata (ATP) duyarlı potasyum kanallarına bağlanırlar.

Etki başlangıçları hızlıdır ve öğünden önce alınmalıdırlar; hipoglisemi riski daha düşüktür ve sülfa ilaçlarına alerjisi olan hastalar için uygundurlar.

Mevcut spesifik ajanlar:

Bu ilaçlar hepatik olarak metabolize edildiklerinden, renal fonksiyon bozukluğu olan hastalar için daha uygun olabilirler.

Sülfonilürelerle gelişen refrakter hipogliseminin yönetimine benzer şekilde, meglitinidlere bağlı hipoglisemi de bolus veya infüzyon şeklinde oktreotid ile tedavi edilebilir.

Glukagon benzeri peptid (GLP-1) analogları ve agonistleri, pankreas hücrelerinden insülin salınımını uyarır.

Eksenatid (Byetta); metformin, bir sülfonilüre, pioglitazon veya yaşam tarzı değişiklikleriyle yeterli kontrol sağlanamamış tip 2 diyabetli hastalarda günde iki kez subkütan enjeksiyon için ABD FDA tarafından onaylanmıştır.

Serum glukagon konsantrasyonlarını azaltır ve gastrik boşalmayı yavaşlatır. Gastroparezi açısından endişe varsa bu ajanlar dikkatli kullanılmalıdır.

Eksenatid, haftada bir kez uygulandığında bile HbA1c'yi 1–1,5 puan düşürür.

GLP'nin kendisinin yarı ömrü yalnızca birkaç dakikadır. GLP agonistleri pankreastaki GLP reseptörüne bağlanır ve çok daha uzun yarı ömre sahiptir.

Bu sınıfta ayrıca subkütan olarak uygulanan şu ilaçlar bulunur:

Yakın zamanda semaglutidin oral formu olan Rybelsus, günde bir kez kullanım için FDA tarafından onaylanmıştır.

GLP-1 reseptör antagonistlerinin potansiyel advers etkileri şunlardır:

Kişisel veya ailede medüller tiroid kanseri öyküsü varsa kullanılmamaları yönünde uyarı bulunmaktadır.

Bu ilaçlar kilo kaybıyla ilişkilendirilmiştir ve kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatışları azaltabilir.⁹˒¹⁰˒¹³

Toksikolojileriyle ilgili klinik deneyim sınırlıdır; ancak hipoglisemi epizodları bildirilmiştir.

Hipoglisemi açısından gözlem süresine ilişkin kesin öneriler oluşturulmamıştır; ancak ilaçların uzun yarı ömürleri göz önünde bulundurulduğunda, en az 24 saatlik bir gözlem süresi öneriyoruz.

Dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri şunları içerir:

DPP-4, endojen GLP'yi parçalar; bu parçalanmayı önleyen DPP-4 inhibitörleri, GLP'nin yarı ömrünü uzatır ve insülin sekresyonunu artırır.

Bu ilaçlar genellikle ikinci veya üçüncü basamak ajanlar olarak kullanılır.

Sitagliptin, monoterapi olarak FDA onaylıdır; ancak diğer oral hipoglisemik ilaçlarla kombinasyon halinde de bulunmaktadır.

Kronik böbrek hastalığı olan hastalarda hipoglisemi riski bulunabilir ve bu hastalar semptomatik olarak tedavi edilmelidir.

DPP-4 inhibitörleri glukagon salınımını inhibe eder ve gastrik boşalmayı geciktirir; ayrıca olası bir pankreatit riskiyle ilişkilendirilmiştir.¹⁰

DPP-4 inhibitörü sınıfındaki ajanlar kilo alımıyla ilişkilendirilmemiştir.

HbA1c'de 0,4–0,8 puanlık azalma sağlamaları beklenebilir.

Pramlintid, öğünlerden önce günde üç kez uygulanır ve bir amilinomimetik ajan veya amilin analoğudur.

Gastrik boşalmayı ve glukagon sekresyonunu azaltır.

Tip 1 ve tip 2 diyabetli hastalarda kullanım için onaylanmıştır ve kilo kaybını destekleyebilir.

Dapagliflozin (Farxiga), kanagliflozin (Invokana) ve empagliflozin (Jardiance), sodyum-glukoz kotransporter 2 (SGLT2) inhibitörleridir.

Kanagliflozin ve empagliflozin, tip 2 diyabeti ve yerleşmiş kardiyovasküler hastalığı bulunan hastalarda kardiyovasküler riskin azaltılması amacıyla FDA tarafından onaylanmıştır.¹⁴

SGLT2, filtre edilen glukozu proksimal renal tübülden tübüler epitel hücrelerine taşıyan bir proteindir ve idrarla glukoz atılımını artırır.⁹

İdrarla glukoz atılımı için tipik eşik genellikle yaklaşık 180 mg/dL plazma glukoz düzeyidir. SGLT2 inhibitörleri bu eşiği yaklaşık 40 mg/dL'ye düşürür ve böylece idrarla glukoz atılımını belirgin şekilde artırır.

Ayrıca kan basıncını düşürebilir ve muhtemelen glikozüriyle kalori kaybına bağlı olarak belirli bir düzeyde kilo kaybına neden olabilirler.⁹

SGLT2 inhibitörlerinin diyabetli kişilerde:

gösterilmiştir.⁹˒¹⁰

Advers olaylar arasında:

yer alır.