1. Genel Farmakoloji

Farmakolojiye Genel Bakış

Farmakoloji, kimyasalların biyolojik sistemlerle olan etkileşimiyle ilgilenen bir bilim dalıdır. Tıbbi farmakoloji ise insan-ilaç ilişkisi üzerine yoğunlaşmıştır ve 2 önemli alt bölüme ayrılır. •Farmakogenetik ◦İlaç kinetiği ve ilaca verilen cevabın genetik yapıya göre bireyler ve etnik gruplar arasında nasıl değiştiğini inceler. •Farmakovijilans ◦İlaçların güvenliği ile ilgili verilerin toplanması, saptanması, değerlendirilmesi ve önlenmesi ile ilgili bilimsel çalışmalardır. Özellikle ilaçların neden olduğu advers etkiler üzerine odaklanır. • Farmakokinetik ◦Vücudun ilaçlara ne yaptığını inceler. İlaçların emilim (absorpsiyon), dağılım, metabolizma (biyotransformasyon) ve atılımını kapsar. Kısacası, biyolojik sistemin ilaç üzerindeki etkisidir. Bu aşamalar genellikle ADME olarak kısaltılır. ▪A ▫ İlacın uygulandığı yerden kan veya lenf dolaşımına geçmesidir (eğer ilaç doğrudan kana verilmemişse) ▫İyonizasyon, iyon tuzağı ve presistemik eliminasyon emilimi etkileyen faktörlerden bazılarıdır. •Biyoyararlanım: İlacın sistemik dolaşıma geçen ve etki bölgesine ulaşan miktarını ifade eder. Presistemik eliminasyon, ilacın biyoyararlanımını belirgin olarak azaltır. ▪D ▫ İlacın dolaşımdan hedef doku ve organlara ulaşmasıdır. ▪M ▫ İlacın vücutta kimyasal olarak değiştirilmesidir. Bu süreç, ilacın etkisini sonlandırabilir (çoğu durumda) veya başlatabilir (ön-ilaçlar için). Lityum gibi bazı ilaçlar ise metabolize olmadan atılır. ▪E ▫ İlacın aktif moleküllerinin kan dolaşımından veya vücuttan uzaklaştırılmasıdır. •Farmakodinami ◦İlacın vücuda ne yaptığını inceler. İlaçların biyokimyasal ve fizyolojik etkileri ile etki mekanizmalarını kapsar. Örnekler arasında ilaç-reseptör etkileşimleri, enzim etkileşimleri ve membran transport sistemlerinin etkilenmesi yer alır.

İlaç Etkisinin Temel Özellikleri

•

Bir ilacın etkili olabilmesi için şu özelliklere sahip olması gerekir:

◦

Seçici (selektif) olmalı: Sadece hedeflenen bölgeyi veya süreci etkilemelidir.

◦

Etkisi geçici olmalı: Etkisi belirli bir süre sonra ortadan kalkmalıdır.

◦

Etkisi doza bağımlı olmalıdır: Verilen doza göre etkinin şiddeti değişmelidir.

2. Farmakokinetik

2.1. Absorbsiyon (Emilim)

Absorbsiyon(Emilim)

• İlacın uygulandığı yerden kan veya lenf dolaşımına geçmesidir (eğer ilaç doğrudan kana verilmemişse). ◦İlacın fiziksel formu, emilim hızını doğrudan etkiler. Genel olarak emilim hızı sıralaması şöyledir: ▪Çözelti > Emülsiyon > Süspansiyon > Kapsül > Tablet ▪Bazen etki süresini uzatmak amacıyla, suda çözünen ilaçlar, özel çözücüler kullanılarak suda çözünmeyen ester formlarına dönüştürülür (örneğin, benzatin penisilin). ◦Molekül büyüklüğü ▪Molekül ne kadar büyükse, emilim o kadar yavaşlar. ◦Konsantrasyon ▪İlacın uygulandığı yerdeki konsantrasyonu ne kadar yüksekse, absorpsiyonu da genellikle o kadar hızlı olur. ◦İlacın farmakolojik etkisi ▪Bazı ilaçlar, kendi farmakolojik etkileriyle emilimlerini değiştirebilir. Örneğin, vazokonstriktör (damar büzücü) ilaçlar, uygulandıkları bölgedeki kan akımını azaltarak kendi emilimlerini yavaşlatırlar. ◦Lipofilite ▪Bir ilacın hücre membranının lipid (yağ) tabakasından geçme eğilimi, lipid/su partisyon katsayısı ile ölçülür. Bu katsayı ne kadar yüksekse, ilacın yağda çözünürlüğü (lipofilitesi) o kadar fazladır ve hücre membranından o kadar hızlı emilir. ▫Maddeler genel olarak lipofilik (yağda çözünen) ve hidrofilik (suda çözünen) olarak ikiye ayrılır. İlaçların sulu ortamdaki iyonize olmamış (non-iyonize) kısımları lipofiliktir ve membranlardan kolayca geçer. ◦Gıda etkileşimi ▪Gıdalar, genellikle absorpsiyon oranından çok absorpsiyon hızını değiştirir. Bu durum, özellikle tek doz ilaç kullanımında, ilacın etkili konsantrasyona ulaşma hızı açısından önemlidir. Kronik ilaç kullanımında ise bu etkileşim daha az önem taşır. ◦Komorbidite ▪Malabsorpsiyon, gastrektomi (midenin alınması), bağırsak rezeksiyonu gibi hastalıklar ve cerrahi durumlar ilaç absorpsiyonunu önemli ölçüde etkileyebilir. ◦Transport proteini ▪

Bazı ilaçlar aktif transport ve kolaylaştırılmış difüzyon gibi mekanizmalarla emilirler ve taşıyıcı moleküller için birbirleriyle yarışırlar. Örneğin, fenitoin ve folik asit aynı taşıyıcı için yarışır ve fenitoin, folik asit emilimini azaltır.

◦İlacın verildiği doku içinden geçen kan akımının hızı: Kan akımının azaldığı durumlar (şok, hipotansiyon, konjestif kalp yetmezliği, miksödem ve arter tıkanıklıkları gibi) absorbsiyon hızını yavaşlatır. ◦Absorbe eden yüzeyin genişliği ve geçirgenliği: İlaç ne kadar geniş bir yüzeye uygulanırsa, absorbsiyonu o kadar hızlı olur. Örneğin, bağırsakların absorpsiyon alanı mideden çok daha geniştir, bu nedenle absorpsiyonun büyük bir kısmı bağırsaklarda gerçekleşir. ◦İlacın absorbsiyon alanı ile temas süresi: Mide boşalmasını geciktiren faktörler (örneğin, atropin kullanımı) ilaç absorbsiyonunu geciktirebilir. Tam tersi, mide boşalmasını hızlandıran ilaçlar (örneğin, metoklopramid) absorbsiyonu hızlandırabilir. Diyare gibi durumlarda ise ilacın bağırsak duvarı ile temas süresi kısaldığı için absorpsiyon azalır. ◦Midenin boşalma hızı, ilacın bağırsağa geçiş süresini ve dolayısıyla emilim hızını doğrudan etkiler. Barsak motilitesi de emilimi etkiler. ▪

Antikolinerjik etkili ilaçlar ve opiyatlar bağırsak hareketliliğini azaltarak diğer ilaçların bağırsaktan geçiş süresini uzatır ve bu durum emilimlerini artırabilir.

▪

Mide pH'ının Değiştirilmesine Bağlı Etkileşimler: Mide asitliğini değiştiren ilaçlar (örn. antasitler), pH'ya duyarlı diğer ilaçların çözünürlüğünü ve emilimini etkileyebilir.

▪Barsak florasını bozan ilaçlar ▫

Barsak florasını bozan ilaçlar, K vitamininin sentez ve absorbsiyonunu azaltır. Benzer şekilde, tetrasiklin ve ampisilin tedavisi sırasında mikrofloranın azalmasına bağlı olarak oral kontraseptiflerin etkinliği azalır. Bunun nedeni, safra atılımı ile enterohepatik sirkülasyona uğrayan steroid konjugatların, mikroflora tarafından hidrolize olamaması ve geri emiliminin (enterohepatik sirkülasyonun) azalmasıdır.

▪Şelat oluşturan ilaçlar ▫Tetrasiklin gibi bazı ilaçlar, inorganik metal bileşikleriyle (örn. kalsiyum, demir, alüminyum içeren ürünler) birlikte alındıklarında, GIS'den emilemeyen kompleksler oluştururlar. Bu durum ilacın etkinliğini azaltır. ▫Bazı ilaçlar, antasitlerle birlikte alındığında şelat oluşturarak emilimlerini azaltabilir. Bu nedenle bu ilaçların antasitlerle birlikte alınmaması gerekir. Aşağıdaki tabloda örnek ilaçlardan bahsedilmiştir. ▪P-glikoprotein: İlaçların barsak epitel hücrelerinden aktif olarak lümene atılımında (efluks) rol oynayan bir pompa sistemidir. Genellikle ilaç metabolizmasından sorumlu olan CYP3A enzimi ile birlikte barsakta yaygın olarak bulunur. ▫

P-glikoprotein inhibisyonu, ilaçların plazma seviyelerinde artışa neden olabilir. Bu proteini inhibe eden ve indükleyen maddeler genellikle CYP3A enzimi için de aynıdır.

GİS Düzeyinde İlaç Etkileşme Mekanizmaları ve Örnekleri
Etkileşme Mekanizması	Etkileyen İlaç	Absorpsiyondaki Değişme	Etkilenen İlaç
Mide boşalma hızını yavaşlatma	Atropin, Propantelın (antikolinerjik), Antihistaminikler, Trisiklik antidepresanlar, opioidler	Absorpsiyon hızı azalması	Sülfonamidler, fenilbutazon, parasetamol, vb.
Mide boşalma hızını artırma	Prokinetik ilaçlar: metoklopramid ve domperidon	Absorpsiyon hızı artması	Aspirin, Parasetamol, Siklosporin
Barsak motilitesini hızlandırma	Magnezyumlu antiasidler, Proton pompası inhibitörleri, H2-reseptör antagonistleri	Azalma	Çeşitli ilaçlar
Mide suyu pH’sinde artma	Proton pompası inhibitörleri, H2 reseptör antagonistleri	Absorpsiyon hızı ve derecesinde azalma	Atorvastatin, ketokonazol, B12 vitamini, demir preparatları
Şelasyon yapma	Antiasidler, demir sülfat, sukralfat	Absorpsiyonda azalma	Fluorokinolonlar, tetrasiklinler, izoniazid, kinidin, fenotiazinler, digoksin, H2-reseptör antagonistleri
Bağlama	Kolestiramin, kaolin, pektin	Absorpsiyonda azalma	Pravastatin, varfarin, piroksikam, linkomisin
Barsak çeperinde P-glikoprotein enzim inhibisyonu	Ketokonazol, İtrakonazol, flukonazol, eritromisin, verapamil, diltiazem, kinidin	Absorpsiyon artması	Midazolam, siklosporin, terfenadin
Gastrointestinal kanala toksik etki (malabsorpsiyon sendromu)	PAS, neomisin, kolşisin	Absorpsiyon azalması	Penisilin, rifampisin, izoniazid

Mide Boşalma Hızını Geciktirenler	Mide Boşalma Hızını Artıranlar
Mide içeriği hacminin artması	Açlık
Yağlı besinler	Soğuk besinler
Sıcak besinler	Dilüe solüsyonlar
Heyecan	Hafif egzersiz
Efor	Duodenum ülseri
Elektrolit artışı	Vagotomi
İlaçlar	İlaçlar
Antikolinerjikler (atropin)	Metoklopramid
Morfin türevleri (difenoksilat, loperamid)	Domperidon
Nikotin	Makrolidler
Levodopa	Betanekol
Amfetamin

Şelat Oluşturan İlaçlar
Tetrasiklinler
Kinolonlar
INH (Alüminyum ile)
Azitromisin
Kinin / Kinidin / Klorokin
Klindamisin
Klorpromazin
Prednizolon

•İyonizasyon ◦İlaçların çoğu zayıf asit veya zayıf baz yapısındadır. Bu özellikleri, vücudun farklı pH değerlerine sahip bölgelerindeki emilimlerini önemli ölçüde etkiler. Ayrıca bu özellik, idrarın pH'ına göre böbreklerden atılımlarını da etkiler. ▪Asidik ilaçlar ortama hidrojen iyonu (H+) vererek iyonize olur. ▪Bazik ilaçlar ise ortamdan hidrojen iyonu (H+) alarak iyonize olur. ◦Temel kural şudur: İyonize olmuş ilaçlar hücre membranlarını geçemezken, iyonize olmamış (non-iyonize) formları lipofilik (yağda çözünür) oldukları için kolayca geçer ve emilir. ▪Asit madde asit ortamda → Non-iyonize (lipofilik) → İyi emilir ▪Asit madde alkali ortamda → İyonize (hidrofilik) → Kötü emilir ◦Bir ilacın belirli bir pH'daki iyonizasyon oranı, ilacın pKa değeri ve ortamın pH'ı ile belirlenir. Bu ilişki Henderson-Hasselbalch denklemi ile ifade edilir. ▪pKa (İyonizasyon Sabiti): Bir ilacın iyonize ve non-iyonize formlarının birbirine eşit olduğu (%50-%50) pH değeridir. ▫İlacın pKa değeri, vücut sıvılarının pH'ına yakınsa, pH'daki küçük değişiklikler bile ilacın iyonizasyon derecesini büyük ölçüde değiştirebilir. ▫Zayıf asidik bir ilacın pKa değerinin 2.5 olduğunu ve ince bağırsak pH'ının 3.5 olduğunu varsayalım. Bu ilacın ne kadarının non-iyonize (emilebilir) formda olduğunu nasıl anlarız? •Kural: pH, pKa değerinden her 1 birim uzaklaştığında, iyonize ve non-iyonize formlar arasındaki oran 10 kat değişir. •pH = pKa (2.5) → 50% non-iyonize, 50% iyonize •pH = 3.5 (pKa'dan 1 birim alkali) → 10% non-iyonize, 90% iyonize •pH = 4.5 (pKa'dan 2 birim alkali) → 1% non-iyonize, 99% iyonize

pKa değeri 2.5 olan asidik bir ilacın farklı pH ortamlarındaki iyonizasyon oranları
Ortam pH'ı	İyonize İlaç Oranı (%)	Noniyonize İlaç Oranı (%)
0.5	1%	99%
1.5	10%	90%
2.5	50%	50%
3.5	90%	10%
4.5	99%	1%

•İyon Tuzağı ◦Pasif difüzyona uygun bir membranla ayrılmış iki kompartımanda pH farkı varsa, ilaçlar bu farka bağlı olarak daha fazla iyonize olmalarına uygun olan kompartımanda toplanma eğilimindedirler. ▪İyonize oldukça lipid membranları geçemeyecekleri için, bulundukları kompartımanda 'tuzaklanırlar'. ▪ Non-iyonize kısımlar membrandan geçebildiği için her iki kompartımanda denge haline ulaşırlar. ◦İyon tuzağından en fazla faydalanılan durum ilaç zehirlenmeleridir. ▪ Örneğin, asit bir madde ile zehirlenmede idrar alkali yapılır. Böylelikle tübüler sistemde asit maddenin iyonizasyonu artırılmış olur. Madde tübüler sistemde hidrofilik (suda çözünür) hale gelir, vücuda geri emilemez ve idrarla atılır.

Asidik ve Bazik İlaçların İdrar pH'ına Göre Atılımı
Asitler	Bazlar
•Fenobarbital •NSAİİ •Sülfonamidler •Ampisilin (Penisilin) •Sefalosporinler •Varfarin •Teofilin •Penisilamin •Levodopa •MTX •Fenitoin •Propiltiyourasil •Klorpropamid / Tolbutamid •Furosemid / Tiazid Etakrinik asit	•Amfetamin / Kokain / Opiyatlar •Nikotin •Trisiklik antidepresanlar •Nöroleptikler •Antihistaminikler •Striknin •Lokal Anestezikler (LA) •Diazepam •Atropin / Skopolamin •Fizostigmin / Pilokarpin •Klonidin •Propranolol •Amiodaron •Aminoglikozid / Eritromisin •Kinin / Kinidin / Klorokin •Prokainamid •Sempatomimetik aminler / Dopamin / Serotonin / Histamin
İdrar bazikleştirilirse, böbreklerden atılımları artar, idrar asitleştirilirse, böbreklerden atılımları artar
İdrarı alkalileştiren maddeler: •Sodyum bikarbonat •Sodyum laktat •Asetazolamid	İdrarı asitleştiren maddeler: •Askorbik Asit •Amonyum klorür •Metionin •Arginin hidroklorür

Presistemik Eliminasyon (İlk Geçiş Etkisi)

•Gastrointestinal sistemden emilen ilaçlar öncelikle karaciğere gelirler. Karaciğer, ilk geçiş sırasında bazı ilaçları büyük oranda parçalar ve sistemik dolaşıma çok düşük miktarlarda geçmesine neden olur. Bu olay presistemik eliminasyon veya ilk geçiş etkisi olarak adlandırılır. •İlk Geçiş Eliminasyonuna Uğrayan İlaçların Özellikleri ◦Fazla lipofiliktirler. Absorpsiyonları %100'e yakındır. ▪Sistemik biyoyararlanımları %50'nin altındadır. ◦Oral ve parenteral dozları arasında büyük fark vardır. En iyi örnek propranolol'dür. Bu nedenle propranololün oral dozu ile parenteral dozu arasında çok büyük bir fark bulunur. ◦Tok karna alındığında, karaciğerde presistemik eliminasyona uğrayan ilaçların biyoyararlanımı genellikle artar. •Presistemik Eliminasyondan Kaçış Yöntemleri ◦

Parenteral Uygulama: İlacın karaciğerde presistemik eliminasyona uğramasını tamamen engellemek için IV (intravenöz) veya IM (intramüsküler) gibi parenteral yollardan uygulanmalıdır.

◦

Enteral Uygulamada Eliminasyonu Azaltma: Bunlar ilacın karaciğerden geçiş oranını azaltan ancak tamamen engellemeyen yöntemlerdir.

▪

Sublingual (dil altı) uygulama: Çünkü v. lingualis karaciğere uğramadan doğrudan sağ atriuma açılır.

▪

Rektal uygulama: Çünkü orta ve inferior rektal venler, vena portadan geçmeden (karaciğere uğramadan) sistemik dolaşıma açılır. Bu, oral uygulamaya göre presistemik eliminasyondan göreceli bir kaçış sağlar.

Presistemik Eliminasyon Örnekleri
Karaciğerde	Bağırsak Mukozasında	Bronş Mukozasında
•Beta blokerler: Propranolol, Labetalol, Metoprolol •Narkotik analjezikler ve antagonistleri: Morfin, Nalokson •Trisiklik antidepresanlar: Amitriptilin, İmipramin, Nortriptilin •Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar: Aspirin •Steroidler: Kortizol, Budesonid •Antianjinaler: Nitritler, Nitrogliserin •Lidokain, Verapamil, Diltiazem	•Metildopa, Levodopa •Progesteron, Testosteron •Klorazepat, Klorpromazin	•İzoproterenol •Nikotin

Enterohepatik sirkülasyon

•Enterohepatik sirkülasyon, bazı ilaçların vücutta kalış süresini uzatan bir döngüsel süreçtir. •Sadece oral olarak alınan ilaçlar değil, parenteral olarak uygulanan ilaçlar da enterohepatik sirkülasyona girebilir. Mekanizması şu adımları içerir: ◦

İlaç vücuda girer ve karaciğere ulaşır. Faz II reaksiyonu sonucunda glukuronat ve sülfat ile konjüge edilir. Bu konjugasyon, ilaca yüksek polarite kazandırır ve membran geçirgenliğini azaltır. Konjuge ilaç safraya salgılanır ve safra ile birlikte bağırsağa geri döner.

▫

İlaçların safraya geçişi molekül ağırlığına (MA) bağlıdır:

•MA > 300 ise kana geçer. MA < 30 ise safraya geçer. ▪

Bağırsaklarda, bu konjügat bağını koparan sülfataz ve α-glukuronidaz enzimi salgılayan bakteriler bulunur. Bakteriler bu enzimler sayesinde ilacı hidrolize ederek serbest hale getirirler ve ilaç tekrar emilerek dolaşıma geçer. Portal ven yoluyla tekrar karaciğere döner ve döngü devam eder.

▫

Bu döngüye enterohepatik sirkülasyon denir ve çoğu ilacın plazma konsantrasyonunun ve etki sürelerinin uzamasına neden olur.

Belirgin Enterohepatik Sirkülasyona Uğrayan İlaçlar
İlaçlar	İlaçlar
Dijitoksin	Fenitoin
Morfin	Karbamazepin
Steroid yapıdaki ilaçlar (Oral kontraseptifler)	Tiroksin
Kloramfenikol	Rifampin

Absorbsiyonu Etkileyen Faktörler
Faktör	Örnek / Özellik
İlaç Konsantrasyonu	Konsantrasyon farkının artması absorbsiyonu olumlu etkiler.
P Glikoprotein Ekspresyonu	P-glikoprotein aktivitesinin azalması absorbsiyonu arttırırken, artması absorbsiyonu azaltır.
İlaç Molekülünün Fiziksel Hali	Katı formlar zor, sıvılar kolay absorbe olur. Absorbsiyon hızları: Çözelti > emülsiyon > süspansiyon > kapsül > tablet
İlacın pKa Değeri	İlacın pKa değeri, absorbsiyon bölgesindeki pH değerine yaklaştıkça absorbsiyon artar; uzaklaştıkça azalır.
Plazma Proteinlerine Bağlanma Oranları	Bağlanma oranı artarsa absorbsiyon azalır, azalırsa absorbsiyon artar.
Doku Kalınlığı	Doku kalınlığı artarsa absorbsiyon azalır, azalırsa absorbsiyon artar.
İlacın Çözünürlüğü	İlaçların absorbe olabilmesi için çözünmeleri gerekir. İyonize ilaçlar membranları geçemez.
Lipofillite (Yağda Çözünürlük)	Lipofillite arttıkça absorbsiyon olumlu etkilenir.
Farmasötik Şekil ve Çözücü	Benzatin penisilin gibi, çözücüsünün özelliğinden dolayı yavaş absorbe olur.
Verildiği Dokunun Kanlanması	Kanlanmanın azalması absorbsiyonu olumsuz etkilerken, artması olumlu etkiler.
Yüzey Alanı	Bağırsaklar, mideye göre daha geniş bir yüzeye sahip oldukları için ilaçlar burada daha fazla absorbe olur.
Absorbsiyon Alanı ile Temas Süresi	Temas süresi azalırsa (örneğin ishal durumunda) absorbsiyon azalır.
İlaçlar Arası Etkileşim	Antasitlerin diğer ilaçların absorbsiyonunu azaltması bir örnektir.
İlacın Veriliş Yolu	İntravenöz (damar içi) uygulama en hızlı ve en verimli yoldur (biyoyararlanım %100’dür).

Farmakokinetik: Biyoyararlanım, İlaç Eşdeğerliği ve Absorpsiyon Kinetiği

2.2. Eliminasyon (Atılım)

Eliminasyon (Atılım)

1. Genel Farmakoloji

2. Farmakokinetik

2.1. Absorbsiyon (Emilim)

2.2. Eliminasyon (Atılım)

Kaldığın Yerden Devam Et

Ücretsiz üyelik ile:

İlgili Konular