1. Nedir?

1.1. Uluslararası Normalize Oran / International Normalized Ratio (INR)

INR testi, kanın pıhtılaşma süresini standart bir ölçeğe oturtmak için kullanılır. Bunu K vitamini bağımlı koagülasyon faktörlerini (II, VII, IX, X) değerlendirerek yapar. Temelinde PT (Prothrombin Time – Protrombin Zamanı) vardır ama PT tek başına yeterli değildir; çünkü kullanılan laboratuvar reaktifi sonucu etkiler. INR bu farkı “normalize” eder. •Kısaca neyi gösterir? ◦Kan ne kadar geç pıhtılaşıyor? ◦INR = (PT hasta / PT normal) ^ ISI
▪(ISI = kullanılan reaktifin duyarlılık indeksi) ◦Hemostaz ▪INR ekstrinsik ve ortak yolu yansıtır. •Normal değeri nedir? ◦INR ≈ 1.0 → Normal birey ◦INR 2.0–3.0 → Çoğu endikasyonda terapötik aralık (AF, DVT, PE) ◦INR 2.5–3.5 → Mekanik kapaklı hastalar ◦INR > 4–5 → Kanama riski ciddi artar ▪Normal (terapötik) aralıkta bile (mesela AF’de genelde 2–3), özellikle 70 yaş üzeri hastalarda kanama riski artabiliyor. ▪Atriyal fibrilasyon (AF) hastalarında yapılan bazı çalışmalarda, INR ≥5 olduğunda kanama riskinin belirgin yükseldiği gösterilmiş. ▪Ama başka hasta gruplarında yapılan çalışmalarda INR >3,0 veya >3,5 olduğunda bile kanama riskinin anlamlı şekilde arttığı saptanmış. INR yüksekliği, koagülasyon sistemini etkileyen birçok farklı nedenle gelişebilen önemli bir laboratuvar bulgusudur. INR yüksekliği net bir sayı değil, yapılan çalışmalara göre farklılık göstermektedir.

1.2. INR Yüksekliği Yapan Nedenler

Vitamin K Antagonisti Kullanımı

•Yanlış dozlama, besin-ilaç etkileşimi, K vitamini eksikliği

Varfarin Dışı Sebepler

•Karaciğer yetmezliği → Faktör sentezi bozulur, INR yükselir. •Vitamin K eksikliği → Malnütrisyon, uzun süreli antibiyotik kullanımı (barsak florası bozulur), safra akımının bozulduğu durumlar. •Doğuştan koagülasyon faktör eksiklikleri (özellikle faktör VII eksikliği). •Dissemine intravasküler koagülopati (DIC) → Koagülasyon faktörleri tüketilir. •Aşırı seyreltme (massif transfüzyon sonrası dilüsyonel koagülopati).

1.3. Varfarin

Varfarin, oral yolla kullanılan ve K vitamini antagonisti olarak etki eden bir antikoagülandır. Karaciğerde K vitamini bağımlı pıhtılaşma faktörlerinin (II, VII, IX ve X ile protein C ve S) sentezini inhibe ederek çalışır. •Tromboembolik olay riskini azaltır. •Derin ven trombozu, pulmoner emboli, atriyal fibrilasyon veya mekanik kalp kapak protezi gibi durumlarda uzun süreli antikoagülasyon amacıyla kullanılır. Ancak dar terapötik aralığa sahip olduğu için düzenli INR takibi gerektirir ve birçok ilaç ve besinle etkileşime girerek hem kanama hem de tromboz riskini artırabilir.

Varfarin Tedavisi Alan Hastalarda Majör Kanama Riski

•Yalnızca antikoagülasyon düzeyiyle değil, aynı zamanda hastanın yaş, eşlik eden hastalıklar ve klinik özellikleriyle de ilişkilidir. •Özellikle bazı risk faktörleri değiştirilebilir niteliktedir ve bu faktörlerin düzeltilmesi hem kanama hem de tromboz riskiniazaltabilir. Bu nedenle warfarin tedavisi yönetiminde yalnızca INR takibi değil, hastanın bireysel risk profili ve düzeltilebilir faktörlerin kontrol altına alınması da büyük önem taşır. Değiştirilebilir risk faktörleri: ◦Kontrolsüz hipertansiyon, alkol kullanımı, eş zamanlı ilaç etkileşimleri, düzeltilmemiş böbrek veya karaciğer fonksiyon bozuklukları. ◦Bu değiştirilebilir faktörler düzeltilirse, sadece kanama riski azalmaz, aynı zamanda tromboz riski de düşer.

2. Kanama Riskini Değerlendirme

•Kanama riski hangi INR değerinde artıyor? ◦INR ≈ 1.0 → Normal birey ◦INR 2.0–3.0 → Çoğu endikasyonda terapötik aralık (AF, DVT, PE) ◦INR 2.5–3.5 → Mekanik kapaklı hastalar ◦INR > 4–5 → Kanama riski ciddi artar ▪Normal (terapötik) aralıkta bile (mesela AF’de genelde 2–3), özellikle 70 yaş üzeri hastalarda kanama riski artabiliyor. ▪Atriyal fibrilasyon (AF) hastalarında yapılan bazı çalışmalarda, INR ≥5 olduğunda kanama riskinin belirgin yükseldiği gösterilmiş. ▪Ama başka hasta gruplarında yapılan çalışmalarda INR >3,0 veya >3,5 olduğunda bile kanama riskinin anlamlı şekilde arttığı saptanmış.

Tablo: Prosedürel Kanama Riski

Kategori

İşlem

Yüksek kanama riski

(2 günlük majör kanama riski %2–4)

•45 dakikadan uzun süren herhangi bir büyük operasyon •Abdominal aort anevrizması onarımı •Koroner arter bypass cerrahisi •Endoskopi eşliğinde ince iğne aspirasyonu •Ayak/el/omuz cerrahisi •Kalp kapak replasmanı •Kalça replasmanı (kalça protezi) •Böbrek biyopsisi •Diz protez operasyonu •Laminektomi •Nöroşirürji/üroloji/baş-boyun/abdominal/meme kanseri cerrahisi •Polipektomi, varis kanaması tedavisi, biliyer sfinkterotomi, pnömatik dilatasyon •Transüretral prostat rezeksiyonu (TUR-P) •Vasküler ve genel cerrahi

Düşük kanama riski

(2 günlük majör kanama riski %0–2)

•Abdominal herni onarımı •Abdominal histerektomi •45 dakikadan kısa süren artroskopik cerrahi •Aksiller lenf nodu diseksiyonu •Bronkoskopi (biyopsi ile/olmaksızın) •Karpal tünel dekompresyonu •Katarakt ve katarakt dışı göz cerrahileri •Santral venöz kateterin çıkarılması •Kolesistektomi •Kutanöz ve mesane/prostat/tiroid/meme/lenf nodu biyopsileri •Dilatasyon ve kürtaj (D&C) •Gastrointestinal endoskopi ± biyopsi, enteroskopi, sfinkterotomisiz biliyer/pankreatik stent, ince iğne aspirasyonsuz endosonografi •Hemoroid cerrahisi •Hidrosel onarımı •Koroner dışı anjiyografi •Kalp pili/ICD implantasyonu ve elektrofizyolojik testler •Parasentez •Torasentez •Diş çekimi (birden fazla diş çekimi daha yüksek riskli olabilir)

Not: Bu sınıflandırma, antikoagülan kullanan hastalarda farklı cerrahi/cerrahi-olmayan işlemler için kısa dönem kanama risklerini özetler. Klinik kararlar hasta özellikleri ve güncel kılavuzlarla birlikte verilmelidir.

Tablo: Antikoagülasyon Altında Kanama İçin Risk Faktörleri

Risk faktörü	Kanama için odds oranı*
Değiştirilebilir risk faktörleri
Aktif peptik ülser hastalığı	4
Son 3 ay içinde kanama öyküsü	4
Trombosit sayısı <50.000/µL	4
YBÜ/KKÜ (ICU/CCU) izlemi	2,5
Kronik böbrek hastalığı (eGFR <30; 30–59; ≥60 mL/dk/1.73m²)	2; 1,5; 1
Karaciğer hastalığı (INR >1.5)	2
Aktif kanser	2
Romatolojik hastalık	2
Santral venöz kateter varlığı	2
Sabit risk faktörleri
Erkek cinsiyet	1,5
İleri/erken yaş (≥85; 40–80; <40 yıl)	3; 2; 1

* Değerler yaklaşık tahminlerdir; bireysel hastada bu oranların nasıl birleşeceği kesin değildir. Ayrıntılar için güncel kaynaklara başvurunuz. Kısaltmalar: ICU: yoğun bakım; CCU: koroner yoğun bakım; eGFR: tahmini glomerüler filtrasyon hızı; INR: international normalized ratio.

OR 1 ise: riskte artış yok.

OR 2 ise: o faktör varsa, kanama riski 2 katına çıkıyor.

OR 4 ise: risk yaklaşık 4 kat artıyor.

Örneğin: Aktif peptik ülser → OR 4 → böyle bir hasta antikoagülan alıyorsa, kanama riski normal hastaya göre yaklaşık 4 kat artmış.

Peptik ülser (OR 4) ve erkek cinsiyet (OR 1,5) varsa, kabaca kanama riski normal hastaya göre 5–6 kat artmış kabul edilebilir.

Tablo: HAS-BLED Skorlama Sistemi: Atriyal Fibrilasyonu Olan ve Antikoagülan Kullanan Hastalarda 1 Yıllık Majör Kanama Riski Değerlendirmesi

H	Hipertansiyon: (kontrolsüz, >160 mmHg sistolik)	1
A	(Abnormality) Böbrek fonksiyon bozukluğu: Diyaliz, transplant, Kreatinin >2,26 mg/dL veya >200 µmol/L	1
A	Karaciğer fonksiyon bozukluğu: Siroz veya Bilirubin >2x Normal veya AST/ALT/AP >3x Normal	1
S	(Stroke) İnme: Önceki inme öyküsü	1
B	(Bleeding) Kanama: Önceki büyük kanama veya kanamaya yatkınlık	1
L	Labil INR: (Dengesiz/yüksek INR), Terapötik Aralıkta Kalma Süresi < %60	1
E	(Elderly) Yaşlı: Yaş > 65	1
D	(Drugs) Alkol veya ilaç kullanımı öyküsü (≥8 içki/hafta)	1
D	Kanamaya yatkın ilaç kullanımı (antiplatelet ajanlar, NSAİİ’ler)	1

•Skor 0–9 arasında değişir. •≥3 puan, yüksek kanama riski anlamına gelir. •Amaç: Kanama riskini değerlendirip, önlenebilir faktörlere müdahale etmektir – antikoagülasyonu kesmek değil.

3. Acil Yönetim

•Genel bir kural olarak, ◦Ciddi veya yaşamı tehdit eden kanaması olan hastalarda ▪Varfarinin etkisinin hızla ve tamamen tersine çevrilmesi gerekir. ◦Hiç kanaması olmayan veya hafif kanaması olan hastalarda, ▪Özellikle altta yatan trombotik risk çok yüksekse, tersine çeviren bir ajan uygulanmadan varfarin kesilmesi en iyi çözüm olabilir.

3.1. Ciddi/Hayatı Tehdit Eden Kanaması Olan Hastalara Yaklaşım

•Varfarin kesilir. •IV K vitamini verilir. ◦Yavaş intravenöz infüzyonla (örneğin, 20 ila 60 dakika boyunca) 10 mg K vitamini uygulanır. ▪Bu hasta grubunda laboratuvar sonucu beklenmeden K vitamini verilebilir. •PCC ◦Ciddi kanaması ve INR değeri >2 olan hastalarda ▪4 Faktörlü PCC önerilir. ▫1500–2000 ünite IV, 10 dakikada verilir. ▫İnfüzyon sonrası 15. dakikada INR kontrol edilir. INR ≤1.5 değilse ek 4F PCC uygulanır. •PCC uygulaması warfarin etkisini dakikalar içinde geri çevirir. ▪Aktive edilmemiş 4 Faktörlü PCC Cofact Doz Hesaplama için tıklayınız. •Rosen's: ◦Mevcut olduğunda, hayatı tehdit eden kanama varlığında K vitamini antagonizmasının geri çevrilmesi için FFP yerine protrombin kompleks konsantresi (PCC) verilmelidir. PCC mevcut değilse, bu amaçla FFP kullanılabilir fakat ikinci basamak tedavi olarak kabul edilir. ◦Yaşamı tehdit eden warfarin ilişkili hemorajisi olan tüm hastalara 10 mg K vitamini, yavaş IV infüzyon şeklinde, 1 mg/dakika veya daha yavaş hızda verilmesi önerilir.

3.2. Protrombin Kompleks Konsantresi (PCC)

•PCC K vitamini bağımlı pıhtılaşma faktörlerini içeren ürünlerdir. ◦K vitamini bağımlı pıhtılaşma faktörleri faktör II, VII, IX ve X'dur. ◦Bu faktörlerin tamamını içerip içermemesine göre iki farklı tipte PCC bulunur. Bunlarda aktive edilmiş veya edilmemiş olarak iki gruba ayrılırlar. ◦Üç faktörlü ürünler ▪anlamlı miktarda faktör VII içermez. ◦Dört faktörlü ürünler ▪Tüm K vitamini bağımlı pıhtılaşma faktörlerini (faktör II, VII, IX ve X) içerir. ▪Ciddi warfarin ilişkili kanaması olan hastalarda üç ve dört faktörlü PCC’yi karşılaştıran çalışmalar, dört faktörlü ürünün INR’yi 1 saat içinde 1.5’in altına indirmede daha güvenilir olduğunu göstermiştir ve mevcut olduğunda dört faktörlü PCC’nin kullanılmasını öneririz. ▪Ülkemizde 4 faktörlü aktive edilmemiş PCC ürünü olarak "COFACT" bulunmaktadır. •Endikasyonları ◦American College of Chest Physicians tarafından yayımlanan kılavuzlar, yükselmiş INR düzeyi olan hastalarda ▪Yaşamı tehdit eden kanama veya, ▪İntrakraniyal hemoraji varsa yükselmiş INR düzeyinin geri çevrilmesi için PCC kullanımını önermektedir. ▫Mevcut kanıtlar, bu hastalarda INR'nin FFP yerine PCC verilmesiyle daha hızlı normalize olduğunu göstermiştir. •Doz ◦PCC nin içerdiği faktör IX konsantrasyonuna göre değişir. Bazı ürünlerde dozaj, tedavi öncesi INR düzeyine göre de değişir. ◦Cofact doz hesaplama için tıklayınız.

Tablo: PCC ürünleri

Ürün Türü	Örnekler	İçerik
Aktive edilmemiş protrombin kompleks konsantreleri (PCCs)
4 faktör	•Kcentra •Balfaxar	Faktör II, VII, IX ve X’in inaktif formlarını içerir Aynı zamanda heparin içerir
4 Faktör	•Cofact	Ülkemizde bulunur. Faktör II, VII, IX ve X’in inaktif formlarını içerir
3 faktör	•Profilnine	Faktör II, IX ve X’in inaktif formlarını içerir Faktör VII çok az veya hiç içermez Heparin içermez
Aktive protrombin kompleks konsantresi (aPCC)
4 faktör	•FEIBA	Faktör II, VII, IX ve X içerir. Bu faktörlerden yalnızca Faktör VII esasen aktive formdadır. Heparin içermez

Tablo: Warfarin Kaynaklı Hayatı Tehdit Eden Kanamalarda Acil Antikoagülasyonun Geri Çevrilmesi: Erişkin Hastalarda Önerilen Yaklaşımlar

Seçenek	Uygulama
A. 4 faktörlü protrombin kompleks konsantresi (4F PCC) mevcutsa (tercih edilen yaklaşım)	4F PCC* 1500–2000 ünite IV, 10 dakikada verilir. İnfüzyon sonrası 15. dakikada INR kontrol edilir. INR ≤1.5 değilse ek 4F PCC uygulanır. Vitamin K 10 mg IV, 10–20 dakikada verilir.
B. 3 faktörlü protrombin kompleks konsantresi (3F PCC) mevcut, ancak 4F PCC yoksa	3F PCC* 1500–2000 ünite IV, 10 dakikada verilir. İnfüzyon sonrası 15. dakikada INR kontrol edilir. INR ≤1.5 değilse ek 3F PCC uygulanır. Faktör VIIa 20 mcg/kg IV veya FFP 2 ünite IV hızlı infüzyon. Volüm yükü endişesi varsa Faktör VIIa tercih edilebilir. Vitamin K 10 mg IV, 10–20 dakikada verilir.
C. Ne 3F PCC ne de 4F PCC mevcutsa	FFP 2 ünite IV hızlı infüzyon. İnfüzyon sonrası 15. dakikada INR kontrol edilir. INR ≥1.5 ise ek 2 ünite FFP IV hızlı infüzyon yapılır. Gerekirse FFP infüzyonları arasında loop diüretik düşünülebilir. Vitamin K 10 mg IV, 10–20 dakikada verilir.

Notlar:

•Bu tedavi yaklaşımları yalnızca hayatı tehdit eden kanamalarda kullanılır. Warfarin gibi vitamin K antagonistlerine bağlı aşırı antikoagülasyonda anafilaksi ve transfüzyon reaksiyonları olabilir. •FFP uygulamasında etki, volüm nedeniyle daha geç başlayabilir; Vitamin K etkisi 12–24 saatte ortaya çıkar. •PCC uygulaması warfarin etkisini dakikalar içinde geri çevirir. PT/INR takibi yapılmalıdır.

Kısaltmalar: 3F PCC: Faktör II, IX, X ve az miktarda VII içerir. 4F PCC: Faktör II, VII, IX, X, protein S ve protein C içerir. FFP: Taze donmuş plazma. INR: International Normalized Ratio. PT: Protrombin zamanı.

3.3. Aktif Kanaması Olmayan Warfarin İlişkili Supraterapötik INR'ye Sahip Olan Hastalara Yaklaşım

Aktif kanaması olmayan warfarin ilişkili supraterapötik INR'ye sahip olan hastalara yaklaşım: •INR 5-10 ◦INR’de kademeli bir düşüşe izin vermek için VKA geçici olarak kesilmelidir. ◦Hasta ve INR' si yakından izlenir ve INR terapötik aralığa ulaştığında VKA yeniden başlatılır. ▪Örn: ≥2 hafta boyunca günlük INR takibi yapılır. ◦K vitamini genellikle gerekli değildir. •INR >10 ◦VKA geçici olarak kesilir. ◦Kanama riski yüksek olan hastalar için ▪bir veya iki doz oral K vitamini (doz başına 1 ila 2,5 mg) verilir. ◦Yakın INR takibi yapılır. ▪Örn: ≥2 hafta boyunca günlük INR takibi yapılır. ◦INR terapötik aralığa ulaştığında VKA yeniden başlatılır. •Tüm hastalarda aşırı INR yüksekliğinin sebebini araştırılmalıdır ve tedavi edilmelidir: ◦Yanlış doz alımı mı? İlaç etkileşimi mi? Diyette K vitamini yetersizliği mi?

Tablo: Warfarin İlişkili Kanama ve/veya Yüksek INR Yönetimi İçin Kılavuz Önerileri

Klinik durum	2018 ASH kılavuzu	2012 ACCP kılavuzu
•Ciddi veya yaşamı tehdit eden kanama •Herhangi bir INR	•4-faktör PCC* •K vitamini (intravenöz) •Warfarin kes (geçici)	•4-faktör PCC* •K vitamini (intravenöz) •Warfarin kes (geçici)
•Kanama yok •INR > 10	(Öneri verilmemiş)	•K vitamini (oral) •Warfarin kes (geçici)
•Kanama yok •INR 4.5 – 10	•Warfarin kes (geçici) •K vitamini verilmez	•Warfarin kes (geçici) •K vitamini (düşük doz, oral) opsiyonel

Kanamanın şiddetini, varfarin etkisinin ne kadar acil ve kapsamlı geri çevrilmesi gerektiğini ve diğer girişimlere olan ihtiyacı değerlendirmek için hastanın klinik durumu önemlidir.

Kısaltmalar: INR: international normalized ratio; ASH: American Society of Hematology; ACCP: American College of Chest Physicians; PCC: protrombin kompleks konsantresi; FFP: taze donmuş plazma.
* PCC yoksa alternatif olarak çözülmüş plazma veya FFP (~10 mL/kg; INR'ye göre) kullanılabilir.

Kaynaklar: Witt DM ve ark., Blood Adv 2018; Holbrook A ve ark., Chest 2012.